2024年，PD-1出海的故事如何了？
The following article is from 深蓝观 Author 韦晓宁
韦晓宁 | 撰文
高翼 | 编辑
在过去几年，百济PD-1销售额从21年的16.21亿增长至2023年的38亿，今年上半年销售则高达21.28亿，在国内已公布销售数据的同类产品中是“断层第一”。
而在海外市场，10月上旬，距离FDA批准上市已经过去半年多，替雷利珠单抗在低调中开始在美销售。
据悉，目前百济替雷利珠单抗在海外的销售团队比较小，因为市场预期不高。
市场预期不高的原因有两个。第一，替雷利珠单抗在美国获批的是一个小适应证，用于治疗既往接受过系统化疗（不含PD-1/L1抑制剂）后不可切除或转移性食管鳞状细胞癌（ESCC）的成人患者。而食管癌在美国每年新发仅2万余例，ESCC约占其中30%。
第二，替雷利珠单抗之前，美国至少已经有7个PD-(L)1在市场上销售，而卖得最好的K药、O药的ESCC适应证都已在数年前获批。替雷利珠单抗作为后来者，很难在这个本就不大的市场里占取很多份额。
也因此，百济选择主动降价，以获取一定的市场主动权。公司宣称，替雷利珠单抗将比美国市场上的疗法定价低10%。去年卖出250亿美元的全球“药王”K药每年治疗费用在20万美元左右。
替雷利珠单抗于2019年12月在国内上市，在国内“PD-1四小龙”中是最晚的一家。但百济在PD-1的市场策略上延续了“高举高打”的策略，大开适应证，销售费用上不遗余力，而后拾级而上成为国内第一。
不过大环境终究会决定药物销售成绩的天花板。几次医保谈判之后，替雷利珠单抗的价格由最初的10688元/支调整到1253.53元/支，年治疗费用不到5万元。
这意味着即便“九折出售”，替雷利珠单抗的中美价差仍达到20倍以上。对于在海外有成熟运作经验的百济来说，尽管目前预期不高，但出海销售药物仍是一件具有性价比的事情。
作为国内销量最高的PD-1，百济的替雷利珠单抗卷出了一条血路。其出海进程如何，将给国内其他上市或未上市的PD-1提供重要参考，尤其是在一个医保强监管、反腐语境下的多事之秋。
-01-
PD-1的坎坷出海之路
这不是替雷利珠单抗第一次申请在美上市。早在诺华还未将替雷利珠单抗的全球权益退还给百济时，2022年，诺华就已宣称根据FDA的意见，放弃该药部分适应证的在美上市计划。
不过，当时放弃上市的适应证是非小细胞肺癌（NSCLC）这个大适应证，以及一线治疗鼻咽癌，而非ESCC。
当时信达生物的信迪利单抗刚被FDA拒绝不久，适应证正是NSCLC。被拒的原因是信达的临床试验中主要受试者中国人，缺少欧美人种的临床数据。
这被标志着FDA曾疑似向只有中国单一临床数据的药物打开的门，正式合上了。连同百济的PD1被诺华放弃在美上市一起看，尽管成功在本土市场占领半壁江山，中国PD-1在美上市仍命运多舛。
一年后，2023年10月，第一个被FDA批准上市的中国PD-1出现了，君实生物的特瑞普利单抗，适应证是晚期鼻咽癌。这在美国同样是一个小适应证，每年新增患者仅2000例。
业内分析，当年信迪利单抗被拒的原因还有K药、O药对NSCLC的疗效已足够好，FDA认为没有必要再上一款新药。某种程度上，君实是吸取了信达的教训，在小适应证上发力，方能在美获批。
与小适应证对应地，正式在美上市后，君实的特瑞普利单抗销售额并不高，今年上半年仅卖出580万美元。
特瑞普利单抗在美国的商业化工作由君实的合作方Coherus BioSciences进行。双方在2021年达成关于特瑞普利单抗的合作，君实生物已收到首付款1.5亿美元，还有2500万美元的里程碑付款待到账，未来将有年销售净额的20%。
而百济的替雷利珠单抗作为第二个在美上市的中国PD-1，同样启用的是小适应证路线。目前替雷利珠单抗后线ESCC已获批，而一线治疗ESCC，以及一线治疗胃或胃食管交界处腺癌的适应证上市申请FDA也已经受理，这些在美国都是小适应证。
百济是在2021年与诺华开展了关于替雷利珠单抗的合作，后者自此拥有该药在海外欧美等地区的开发和商业化权益，在当时创下了6.5亿美元首付款、22亿美元总额的国内最高BD交易记录。
2023年9月，在宣布替雷利珠单抗在欧洲获批的同时，百济同时宣告该药被诺华“退货”，权益重归百济。
退货有诺华自身管线策略调整的原因：诺华近年开始偏重免疫疗法、小核酸药物，实体瘤管线有所削减。但业内人士仍认为，诺华可能已开始不看好新上市PD-1在美国的销售前景。尤其是在放弃两个适应证在美上市的计划后，这样的倾向更为明显。
无论被拒还是被退，都与PD-1在美已经足够“卷”有关。K药、O药的地位难以撼动，此外还有其余5个左右药物在美销售、美国在研的约30个PD-(L)1产品等待上市，留给中国PD-1的位置并不多。
此外，美国对于PD-1的审评标准改变，也可能会影响国产PD-1的出海进程。
9月底，FDA肿瘤药物专家咨询委员会(ODAC)召开会议，投票结果显示，专家们认为应该限制PD-1药物在PD-L1阴性人群中的使用。讨论涉及K药、O药、伊匹木单抗，以及百济的替雷利珠单抗。
若FDA采纳ODAC的投票结果，这将直接影响到替雷利珠单抗后续两个已经向FDA申报上市的适应证。即便获批，产品的市场规模也或将缩水。而根据既往的结果，FDA采纳ODAC意见的几率较高。
-02-
百济的PD-1在海外会怎么卖
无论如何，通过BD出海还是一门好生意。
君实生物通过BD净赚1.75亿美元，接近国内一整年的营收，未来还有不需要花成本就能得到的销售分成；百济与诺华的合作虽然没有继续，但6.5亿美元现金已落袋为安，超过替雷利珠单抗一整年的销售额。
问题在于与诺华分手后，百济会如何自己将替雷利珠单抗的销售在海外做下去。
双方在2023年9月分手的同时，百济宣布了替雷利珠单抗在欧洲获批ESCC适应证的消息。据称，此前诺华是和百济一起组建在海外的销售团队。合作之初，双方也曾约定，百济可在北美地区共同进行产品销售，其中部分运营资金将由诺华提供。
但产品在欧洲获批一年多、在美国获批半年多后，有消息称，替雷利珠单抗并未在海外开始销售。
替雷利珠单抗2023年的销售成绩是38亿元人民币，2024年上半年21.9亿元，仍为国内PD-1销售第一。不过财报中，百济并未特别列出该药在海外市场的份额。
业内人士认为，百济在是否自建替雷利珠单抗海外销售团队这个问题上可能有过犹疑，“不然肯定会提前布局”。诺华“退货”后百济方面也曾公开表示，不排除再与其他公司合作的可能性，“一切要看整个事情的演化”。
除了客观上的市场预期不高，主观上，百济在美国市场大获成功的产品泽布替尼聚焦于血液瘤领域，对实体瘤领域的销售并不熟悉，从头开始组建一个实体瘤销售团队有一定难度。
更何况，百济的销售费用已然高企，新建一支销售团队无疑压力会更大。百济2022年的销售费率达63%，2023年控制到42%。一年73亿元的销售费用，超过国内任何一家biotech甚至是biopharma全年的营收。对比之下，恒瑞医药的销售费率不到30%，康方生物不到20%。
“现有产品需要能支撑团队的bandwidth（带宽）。在市场预期不高时，从小团队开始是更好选择。”有接近人士评价。
在欧洲市场，替雷利珠单抗的NSCLC一线及二线适应证已经获批，但想要在美国市场获批，且与K药、O药能同台竞争并不是件容易的事。
因此，替雷利珠单抗可能会在美国走“长尾路线”，即先通过单药的小适应证初步打开市场，后续再通过联用方案放量。
目前，百济有10款以上的药物在和替雷利珠单抗做联合开发方案。其中，与泽布替尼联用的一个管线已做到临床二期，适应证是慢性淋巴细胞白血病患者发生侵袭性淋巴瘤的Richter综合征。
-03-
“下一个泽布替尼”在哪
替雷利珠单抗仍在百济的收入版图里占据重要部分。今年上半年，百济营业总收入119.96亿元，其中替雷利珠单抗创收21.91亿元，占接近1/5。
不过这个占比今后也许会越来越小。替雷利珠单抗上半年的收入同比增长19.4%，但增长速率正在下滑。
对比之下，百济的王牌产品泽布替尼上半年创收80.18亿元，同比增长122%，在百济总营收里占近2/3。增速也有下滑，但下滑速度比替雷利珠单抗缓和许多。
有投资人称，市场已不会将替雷利珠单抗看作百济的核心资产，而是更多以泽布替尼为重，“（百济的PD-1）在国内销量、竞争格局都比较稳定，价值量大概也就到这儿了，美国要是卖很多的话那就是抽着奖了。”
而泽布替尼，这个在2022年底宣布在头对头试验中打败伊布替尼的BTK抑制剂，被视为国产的首个全球best in class新药。继去年突破十亿美元大关后，泽布替尼今年再次以半年的销售取得十亿美元的业绩，美国业绩占比74%，在血液瘤领域势不可当。伊布替尼、美国的仿制药企都已开始与其打起专利战。
但若不谈单个产品的销售成绩，展开百济的发展图卷来看，“打平”在投资人中仍是有争议的问题。
上半年，百济净亏损28.77亿元，亏损已是大幅缩小，同比减亏23.42亿元。而根据非美国通用会计准则计算（不计股权激励成本、折旧和无形资产摊销等），百济在第二季度已实现经营利润为4800万美元。
成立14年，光是在过去5年半就烧掉500亿元研发费用的百济，如今终于摸到盈利的边缘，对许多人来说这个速度并不算快。“很多费用都损失在各种环节里面了，导致效率低下。”
百济的费用率始终被诟病。如上所述，尽管去年销售费率控制到42%，但销售费用加上管理费用，费用率仍超过60%，“这些产品都不是第一年、第二年上市了，费用还是没有控制好。”
研发效率也有提高的空间。百济去年研发费用达128亿元，研发人员达3700多人。在业内人士看来，这样的研发规模与最终产出不成正比。如果因为规模原因导致效率不如biotech，那在模式上应该对标大厂——既然已在全球拥有成熟的市场准入、政府事务、商保等团队，百济应通过license in引进更多成熟品种来销售。
百济目前只有泽布替尼、替雷利珠单抗两款创新药在美国销售。
品种的数量，的确可能在限制百济销售队伍的扩增放开手脚，尤其是实体瘤领域。上述接近人士也表示，“如果以后通过BD有更多药可以卖了，团队再扩展，到时候可能才展示野心有多大。”
销售上“高打”待行，研发上，百济仍在“高举”这条路上狂奔。110多条管线不止，创始人欧雷强在年初宣称，百济今年起将每年推出10个差异化新分子实体。
但百济的下一个“重磅炸弹”是什么，时间表似乎还没有雏形。
没有很早在ADC和GLP-1这两个如今大热的领域布局，百济进度比较快的，“TIGIT靶点坟场”几乎已成定论，百济的TIGIT产品还先PD-1一步被诺华退回了权益；BCL-2抑制剂有成为同类最优的潜力，百济目前已经在全球铺开各项血液瘤适应证的临床试验，有适应证已进入临床三期一年。
不过艾伯维珠玉在前，百济的BCL-2能否像泽布替尼一样，以头对头试验的绝对赢面和老对手艾伯维共分市场，或是与泽布替尼联用闯出另一番天地，恐怕也要至少几年后才有定论。行业对百济的注视，仍只能聚焦在泽布替尼依旧陡峭的销售增长面，以及越来越趋于相交的成本和收入曲线上。
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