3期临床成功，股价大涨，然而……
The following article is from 佰傲谷BioValley Author kk.
近来，好久没有关于溶瘤病毒的消息了。
近日，Candel Therapeutics倒是披露了其病毒免疫疗法CAN-2409在中高危局部前列腺癌的3期成功。
该消息的披露，使得该公司的股价在早盘上涨超过200%。
但是随着通稿的解读，CAN-2409暗藏的两个雷点：
（1）同是局部前列腺癌，中高危的3期成功，低中危的2期失败了；
（2）成功的3期，说是按照与FDA达成的特别方案评估（SPA）进行的，但是Candel公司对临床方案进行了未经批准的调整，以及此前从未使用过的临床终点是否能够获得监管认可。
并不明朗的前景，使得Candel公司的股价在当日收盘时回落至7.75美元/股，涨幅为68.11%。
CAN-2409是一种研究性的、现成的、复制缺陷型腺病毒，旨在将单纯疱疹病毒胸苷激酶（HSV-tk）基因特异性递送至患者的肿瘤细胞。HSV-tk可以在局部将口服的valacyclovir转化为有毒的代谢物acyclovir，以杀死附近的肿瘤细胞。
该候选疗法通过直接注射到肿瘤组织内，可杀死局部的肿瘤细胞，导致微环境中肿瘤特异性新抗原的释放，进而激活全身的抗肿瘤应答。此外，局部注射将免疫应答局部聚焦于肿瘤，能够最大限度地减少与全身静脉给药相关的全身毒性。
目前，CAN-2409正在非小细胞肺癌（NSCLC）、临界可切除胰腺导管腺癌（PDAC）和局部非转移性前列腺癌中评估疗效。迄今为止，已经有超过1000多名患者接受了CAN-2409给药。
CAN-2409联合前药（valacyclovir）已被美国FDA授予快速通道资格，用于治疗对一线PD-(L)1抑制剂治疗耐药且没有激活分子驱动突变或在定向分子治疗中取得进展的PDAC、III/IV期NSCLC、局部原发性前列腺癌。FDA还授予了CAN-2409孤儿药资格认定，用于治疗PDAC。
在这项随机2：1、双盲、安慰剂对照、多中心临床试验中，共招募了745名患者（意向治疗人群，ITT），以评估CAN-2409加前药（伐昔洛韦）病毒免疫疗法联合标准护理外照射放疗治疗中高危局部前列腺癌患者的无病生存期的改善效果及安全性。患者被随机分配和分层接受短期（< 6个月）雄激素剥夺治疗（ADT）。
招募人群的中位随访时间为50.3个月。主要结局指标包括在放疗结束后2年进行活检，以评估是否存在肿瘤复发。局部或全身复发和全因死亡也是DFS终点的一部分。
研究结果显示，该研究达到了其主要终点，与对照组相比，CAN-2409治疗组的无病生存率有统计学意义改善。
主要结果包括：
在ITT中，CAN-2409联合放疗组（n=496）相比单纯放疗组（n=249）的无病生存期（DFS）具有统计学意义的改善（p=0.0155; HR 0.7）。
与安慰剂对照组相比，CAN-2409治疗组在54个月时观察到的DFS相对改善14.5%。
在接受短期ADT和未接受ADT的患者中，均观察到DFS改善。
在一项针对前列腺特异性结果（如其他原因导致的删失死亡率）的分析中，CAN-2409显示出显著的效果(p=0.0046；hr 0.6)对前列腺无癌生存率的影响。
与安慰剂对照组相比，CAN-2409治疗组达到前列腺特异性抗原 （PSA） 最低点 （<0.2 ng/ml） 的患者比例增加（67.1% vs. 58.6%；p<0.0164）。
2年后活检观察到，CAN-2409治疗组中的病理完全缓解 （pCR）为80.4%，对照组为63.6%（p=0.0015）。
CAN-2409的安全性与先前研究一致，未发现新的安全信号。最常见的CAN-2409相关不良事件包括流感样症状、发热和寒战，通常为轻度至中度，具有自限性。
值得注意的是，Candel公司同日披露，CAN-2409在低至中度风险的局部前列腺癌的一项2期研究中未达目标。
该项2期研究旨在评估CAN-2409免疫疗法在接受主动监测的低至中度风险局部前列腺癌患者的有效性。参与者将以2：1的比例随机分配到CAN-2409组或安慰剂对照组。该研究的主要终点是无进展生存期 （PFS），次要终点是1年里程碑的阴性活检率和发生不良事件的患者百分比。
最新披露的数据显示，在190名接受主动监测的低至中度风险局部前列腺癌患者中，在接受根治性治疗的时间和治疗1年后进行活检获得阴性（无前列腺癌）的患者比例在数值上有所改善，但是并没有达到统计学意义。
安全性方面，与3期临床试验报告基本一致。
除了在中高危和低中危的前列腺癌研究数据上的两级反转之外，在监管上，Candel公司也进行了一波极限拉扯。
事实上，基于CAN-2409在中高危前列腺癌的3期试验积极结果，Candel打算与FDA就CAN-2409在中高危局部前列腺癌中的监管途径展开讨论。
在一则声明中，Candel总裁兼首席执行官Paul Peter Tak表示：“这项研究（CAN-2409与放疗联用治疗中高危局部前列腺癌患者的3期临床试验）是根据与美国FDA就研究设计的关键方面达成的特别方案评估（SPA）进行的，意味着该研究产生的安全性和有效性数据可能足以使公司寻求CAN-2409用于该适应症的监管。”
FDA的SPA流程是一种针对临床试验设计和实施的详细评估方法。这一过程的目的是确保临床试验的设计能够满足FDA的科学和监管要求，从而充分支持药物的监管申请。但是SPA并不能保证监管审查的任何特定结果，也可能不会导致成功的审查和批准程序。
但是，令人在意的一点在于，Candel公司于上个月表示，虽然已经为CAN-2409的3期临床获得了SPA协议，但是随后对方案进行了细微的修改，并且没有获得与修改后方案相关的SPA修正。
另外，CAN-2409所使用的主要终点在以前的试验中并没有使用过，尽管这一终点已经与FDA达成了SPA协议，但是还是可能存在不被监管机构所认可的风险。
Candel公司计划在2026年第四季度获得CAN-2409的批准，在Candel发布的2024年第三季度财报中，其现有的现金和现金等价物将足以为支持到2025年第一季度末的当前运营计划提供资金。
在临床研究和监管之外，小编查询到在2024年11月，Candel公司的董事和股东进行了多笔内部交易，包括Tak Paul Peter在内的多名高管、董事和股东都进行了卖出。
另外，由于低中危局部前列腺癌研究的失败，抵消了一部分CAN-2409在中高危局部前列腺癌的3期成功。当日Candel公司股价最高涨幅来到200%以上，但是截至收盘，涨幅为68.11%。
中高危的成功和低中危的失败在拉扯，SPA协议和未经修正的临床调整，都使得CAN-2409的监管前景不太明朗。
参考资料：
1.https://ir.candeltx.com/news-releases/news-release-details/candel-therapeutics-announces-can-2409-achieved-primary-endpoint
2.https://www.fiercebiotech.com/biotech/candel-burns-bright-phase-3-prostate-cancer-win-sends-stock-200
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