全球首款！信诺维新型β-内酰胺酶类抑制剂提交Pre-NDA申请，用于治疗HABP/VABP
The following article is from 凯莱英药闻 Author 凯莱英医药
昨日，信诺维医药宣布，公司在研1类新药——福诺巴坦/亚胺培南/西司他丁，已于近日向国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）提交了Pre-NDA申请。此次申请是基于 XNW4107-302 的研究结果。
上述三联药物有望成为全球首款广谱，且对鲍曼不动杆菌（CRAB）、铜绿假单胞菌（CRPA）和肠杆菌（CRE）三大碳青霉烯耐药革兰阴性杆菌（CRO）具有强大抗菌活性的新型β-内酰胺类/β-内酰胺酶抑制剂（BL/BLI）药品。其中，福诺巴坦（XNW4107）是信诺维自主研发的创新型 β-内酰胺酶类抑制剂，针对迫切需要解决的三大碳青霉烯耐药菌拥有非常好的抗菌活性，有望与亚胺培南以及西司他丁联合应用，未来市场潜力巨大。
关于XNW4107-302
XNW4107-302 研究是一项前瞻性、国际多中心、双盲、随机、阳性药物对照的III期注册性研究，旨在评估福诺巴坦/亚胺培南/西司他丁相较于注射用亚胺西瑞（瑞来巴坦/亚胺培南/西司他丁）在治疗由革兰氏阴性菌感染引起的医院获得性肺炎（HABP）和呼吸机相关性肺炎（VABP）受试者中的有效性、安全性和耐受性。
研究结果显示，在主要研究终点——第 14 天全因死亡率方面，福诺巴坦/亚胺培南/西司他丁达到了非劣效性结果。此外，在临床治疗成功率和耐药菌微生物清除率方面，福诺巴坦/亚胺培南/西司他丁表现出比对照药更优异的结果。同时，福诺巴坦/亚胺培南/西司他丁显示出良好的耐受性，在整个临床研究过程中表现出良好的安全性特征。
关于福诺巴坦
XNW4107为信诺维自主研发的新一代β-内酰胺酶抑制剂；在体外，XNW4107能够有效抑制OXA类β-内酰胺酶，这类酶是鲍曼不动杆菌对碳青霉烯耐药的主要机制，而同类已上市或在研产品都缺乏对OXA的抑制活性。此外，在体内，XNW4107展示出良好的药代动力学特性，药代动力学参数与亚胺培南相似，方便临床与亚胺培南联合使用。
关于β-内酰胺酶类抑制剂
抗生素的使用过程中会出现细菌耐药的问题，其中一个产生耐药性的机制是细菌会分泌出β-内酰胺酶，从而影响β-内酰胺类抗生素的抗菌活性。β-内酰胺酶抑制剂可以拮抗β-内酰胺酶的作用，与β-内酰胺类抗生素组合成复方制剂可避免细菌耐药性，增强抗菌效果。
β-内酰胺酶抑制剂能够抑制β-内酰胺酶与小分子β-内酰胺类抗生素的结合，恢复耐药细菌对小分子抗生素的敏感性，以达到抗菌的作用。临床上常用的β-内酰胺酶抑制剂主要有：克拉维酸、舒巴坦、他唑巴坦、阿维巴坦、雷利巴坦、法硼巴坦等。
据不完全统计，舒巴坦系列、他唑巴坦系列、克拉维酸系列、阿维巴坦系列组成的β-内酰胺酶抑制剂复方制剂，市场规模高达200亿元左右，占全身用抗细菌药规模份额由2019年的23%，提高到2023年的28%。
鉴于国内抗CRO药物的短缺，当前多个领头医药公司都致力于研发本土β-内酰胺酶抑制剂，并探索其与β-内酰胺类抗生素联合应用的活性，以期开发包含上述药物的β-内酰胺类/β-内酰胺酶抑制剂复合制剂，适应症集中于抗CRO领域。
除信诺维外，云顶新耀的Taniborbactam（VNRX-5133）是一种可阻断B类碳青霉烯酶的β-内酰胺酶抑制剂，能够同时抑制丝氨酸和金属β-内酰胺酶，其与头孢吡肟联合使用的III期研究正在进行。复星医药与明治制果药业共同开发的OP0595是一种对A和C类β-内酰胺酶具有活性的β-内酰胺酶抑制剂，其与头孢吡肟或氨曲南联合给药，针对治疗方案有限的成人需氧革兰阴性菌感染已于中国境内启动两项III期临床研究。
2019年，默沙东开发的新型β-内酰胺类三药复合制剂亚胺培南/西司他丁钠/雷利巴坦（亚胺西瑞）上市，用于治疗CRO感染导致的疾病，是目前唯一获批的三药复合制剂。2024年12 月，该组合疗法在国内获批上市，适用于治疗18岁及以上患者由敏感革兰阴性菌引起的下列感染：HABP/VABP、治疗药物选择有限或无替代治疗的复杂性尿路感染（cUTI）（包括肾盂肾炎）、治疗药物选择有限或无替代治疗的复杂性腹腔内感染（cIAI）。
信诺维开发的福诺巴坦与亚胺培南/西司他丁钠的三药复合制剂，有望实现国内“零”的突破，为抗CRO感染提供更多选择，同时为本土抗感染药物的研发注入信心。
关于细菌耐药
近些年，细菌对抗菌药的进化及交叉耐药性的产生使得已有的抗菌药疗效下降，耐药菌感染逐渐成为严重威胁人类健康的问题。世界卫生组织指出抗菌药耐药性是对目前全球卫生、食品安全和发展的最大威胁之一。据WHO 统计，到2030 年，某些国家对常用抗菌药的耐药率可能超过40%-60%，如果不采取行动，到2050 年抗菌药耐药性将造成1000 万人死亡，甚至超过2050 年癌症的死亡人数。
多重耐药性革兰阴性杆菌（MDR-GNB）是一类特殊的革兰阴性细菌。过去几年的研究已证明由MDR-GNB 引起的感染流行率显著增加，革兰阴性菌中的大肠杆菌、克雷伯氏肺炎菌、鲍曼不动杆菌及绿脓杆菌已经发展为严重院内感染的主因，容易引发泌尿系统、肺、腹腔及血流感染等广泛感染。WHO 已将MDR-GNB 定为严重威胁，并且正在成为全球公共卫生的最大挑战，可能造成经济资源严重损失。我国MDR-GNB 耐药性问题同样比较严峻，根据2023 年全国细菌监测报告，碳青霉烯类耐药革兰阴性杆菌的检出率保持高位。
根据弗若斯特沙利文报告，2018-2019 年我国多重耐药性革兰阴性杆菌抗菌药物保持稳定增长，2020 年由于疫情原因，市场规模同比小幅下降，2021 年市场恢复，2022 年集采和疫情原因再次下降，从2018 年的191 亿元到2023 年的178 亿元，复合年增长率-1.3%。展望后市，弗若斯特沙利文预测2023 年到2027 年，市场规模将增长至193 亿元，复合增长率2%，主要由于大类抗菌药将会面临国家集采导致销售额降低，后续市场规模将保持平稳增长，预计到2030 年达到225 亿元。
我国多重耐药性革兰阴性杆菌抗菌药物市场规模及预测
关于信诺维
信诺维成立于2017年，是一家兼具科研实力和商业化能力的平台型创新药公司。基于自主创新的靶向治疗、抗感染和PROTAC三大技术平台，信诺维已形成BLI抑制剂、EZH2抑制剂、hURAT1抑制剂以及新一代ADC等创新药管线，覆盖肿瘤、抗感染和代谢等疾病领域。目前公司已有多个产品处于临床研发阶段。
依托优秀的产品数据和对外授权能力，信诺维与国内外知名公司已达成数项对外授权合作，总金额数十亿美元。
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