【药渡说】HCV药物研发进展综述(五)：抗丙肝治疗组合分析
过去丙肝治疗的标准方案是α-干扰素/利巴韦林治疗组合，2011年默沙东和Vertex分别上市了直接抗丙肝药物NS3/4A抑制剂Boceprevir和Telaprevir，丙肝治疗开启了直接抗丙肝病毒时代。
早期上市的Boceprevir和Telaprevir并没有表现出超人一等的治疗效果。2013年强生的Simeprevir和吉利德的索非布韦上市并表现出惊人的疗效，特别是吉利德的索非布韦12周病毒持续应答率（SVR12）达到90%以上。从此丙肝治疗进入了完全治愈时代（SVR12可达90%甚至95%以上）。
自2013年至今的几年内，吉利德、艾伯维、百时美施贵宝和默沙东等公司均推出了各自的新抗丙肝药物和治疗组合。本文在这里从药效、安全性、适用人群、价格和市场等方面比较目前市场上主流的抗丙肝治疗组合，并分析各大公司决战丙肝治疗市场的战略。
早期丙肝治疗的方案
1986年默沙东开发了PEG化的干扰素α-2b上市，这是第一个获批的丙肝治疗药物。
1998年FDA批准了默沙东的PEG-干扰素α-2b+利巴韦林抗丙肝治疗方案。该方案成为之后抗丙肝治疗的标准治疗方案。
抗丙肝治疗新药与组合
2011年默沙东推出了第一个直接抗病毒药物（DAAs）丙肝病毒NS3/4A抑制剂Boceprevir，开启了直接抗丙肝病毒药物治疗时代。但是2011年默沙东和Vertex推出的NS3/4A抑制剂Boceprevir和Telaprevir并没有表现出疗效上的显著优势，而且很容易出现敏感的耐药突变使药物失效。所以虽然在上市后有不错的表现（如Telaprevir/Incivek上市15周北美处方突破2000张），但是在2013年更优秀抗丙肝药物出现后，淡出市场。
2013年强生的simeprevir和吉利德的索非布韦上市改变了丙肝治疗的历史，丙肝的治疗进入了可治愈时代。之后的几年内，吉利德、艾伯维、百时美施贵宝（BMS）和默沙东等公司纷纷推出了自己的抗丙肝新药和治疗组合。
2013-2016年新上市抗丙肝治疗组合
1. 吉利德科学的丙肝治疗组合
吉利德科学2011年110亿美元溢价收购Pharmasset而获得的丙肝病毒NS5B聚合酶抑制剂前药索非布韦，于2013年被FDA批准上市。吉利德索非布韦可治疗多种基因型丙肝，并且首次可以将病毒持续响应率（SVR）提高到90%以上。2014年吉利德继续推出鸡尾酒疗法药物HARVONI（NS5A抑制剂Ledipasvir+NS5B抑制剂索非布韦）治疗基因型1型SVR12更是接近或达到100%；而且每天一片服用方便，同时摆脱了与利巴韦林和干扰素联用，降低了毒性并缩短了疗程。
2. 杨森（强生子公司）治疗组合分析
杨森2013年推出的第二代NS3/4A抑制剂Olysio（simeprevir）可以说是NS3/4A抑制剂的革命，不但耐药性能得到改善，而且首次将丙肝SVR12提高到80%以上。但是“既生瑜，何生亮”，在几乎同时吉利德推出了自己的NS5B抑制剂Sovaldi，无论在疗效、副作用、作用范围和耐药性上都优于Olysio。杨森迅速开发与Sovaldi联用的治疗方案，并利用先期独占日本市场的优势使Olysio在2014年的销售取得相当成功，年销售额达23亿美元。
3. 艾伯维抗丙肝治疗组合分析和战略调整
艾伯维2014年和2015年推出两个治疗组合：三药复方Technivie（NS3/4抑制剂Paritaprevir/NS5A抑制剂Ombitasvir/药理增强剂CYP3A抑制剂Ritonavir）和Viekira Pak，包括Technivie三药+NS5B抑制剂Dasabuvir。这两个治疗组合分别被批准用于基因1型和4型的治疗，临床治疗效果惊人不输吉利德的Harvoni，SVR12达到95%以上，部分患者达100%。而且疗效基本不受肝硬化影响。
但是Technivie和Viekira Pak都有着肝损伤和肝衰的风险，中重度肝损伤患者慎用/禁用。在美国有26名患者出现肝功能不全等严重副反应，部分患者已死亡，有的则处于必须进行肝脏移植的状态。2015年11月美国卫生监管部门发出警告，Viekira Pak和Technivie具有潜在引起严重肝损伤的风险。2015年11月26日日本宣布修改Viekira说明书，添加“肝硬化失代偿患者禁用”一项。
4. 百时美施贵宝（BMS）抗丙肝治疗组合分析
2012年8月因心脏毒性被迫叫停丙肝NS5B抑制剂BMS-986094使BMS抗丙肝药物的开发深受打击。不过在吉利德、强生推出了自己的抗丙肝新药后，BMS终于于2014年先后推出了自己的抗丙肝新药NS5A抑制剂Daclatasvir和NS3/4A抑制剂Asunaprevir。
5. 默沙东抗丙肝治疗组合分析
作为丙肝治疗的开创者和丙肝治疗领域曾经的王者，默沙东在抗丙肝治疗药物的开发上有着深厚的底蕴。随着吉利德、杨森和艾伯维等后起之秀逐渐占领市场，默沙东自然不甘心退出丙肝治疗市场的争夺。
终于于2016年1月默沙东抗丙肝鸡尾酒药物Zepatier获得了FDA批准，该药物是含NS3/4A抑制剂Grazoprevir/NS5A抑制剂Elbasvir的复方药物。该药物于2013年10月获得FDA突破性药物（BTD）认定，却于2015年2月取消，并最终于2015年4月重新获得2项BTD资格。
抗丙肝市场分析
现在国际上抗丙肝治疗组合主要有吉利德科学、艾伯维、BMS、默沙东和杨森公司的产品。这些产品疗效、价格、特点各异，在国际市场上展开了激烈的竞争。目前吉利德科学的产品共占美国市场的85%，占据绝对优势。
下表再次从疗效、价格和治疗特点适用人群方面进行了对比：
1. 吉利德
作为抗丙肝市场的领导者，吉利德科学自2011年收购Pharmasset后，先后推出了NS5B抑制剂索非布韦和鸡尾酒药物Harvoni。2013年上市的索非布韦在商业上取得了巨大成功，上市第一年（2014年）销售额达到创纪录的103亿美元。2014年底上市的疗效更好的鸡尾酒药物HARVONI（索非布韦/Ledipasvir），迅速替代了索非布韦成为最畅销的抗丙肝药物。2015年HARVONI和SOVALDI（索非布韦）的销量合计超过150亿美元，占美国丙肝市场超过85%，确立了吉利德科学在丙肝治疗领域的统治地位。
吉利德对SOVALDI和HARVONI的高定价（SVALDI售价1000美元/片，84000美元/12周；HARVONI售价$94500/12周）为其带来了高额的利润，同时也使其备受争议，并阻碍了SOVALDI和HARVONI进入包括中国在内的诸多市场。吉利德为了避免在多个发展中国家被强制许可，SOVALDI和HARVONI在包括丙肝重灾区埃及、印度在内的28个发展中国家（不包括中国）授权仿制药企业生产并低价销售，其中在印度售价仅为美国的约1%，900美元/12周。2015年SOVALDI和HARVONI登陆又一个丙肝大国日本，其售价约为美国的一半（SOVALDI约4.5万美元/12周，HARVONI：约5.9万美元/12周）。SOVALDI和HARVONI目前尚未进入中国，其核心专利在中国未被授权，2014年进口临床在CDE受理中（JXHL1300302/JXHL1400304），目前未被批准也未见撤回。
2. 杨森
杨森公司2013年推出NS3/4A抑制剂simeprevir，首次将丙肝SVR12提高到80%，但同时期上市的索非布韦无论在疗效、副作用、作用范围和耐药性上都更为优秀。杨森在上市首年还通过推出与索非布韦联用方案和独占日本市场，在上市首年取得优异的成绩年销售额达23亿美元。
但是Olysio（simeprevir）与索非布韦联用方案实在太贵，在美国12周治疗价格达15万美元。吉利德推出自己的鸡尾酒药物Harvoni，同时艾伯维和百时美施贵宝等公司分别上市了自己的抗丙肝新药，进入2015年后Olysio市场极度萎缩，一季度在北美销量降到2014年同期的三分之一。随着2015年3月和9月吉利德的Sovaldi和Harvoni登陆日本市场以及其他公司价格更低效果更好的产品进一步开拓市场，Olysio的销量进一步下降，2015年全年全球销量仅为6.21亿美元，相比2014年下降了73%，未来销售前景更加黯淡。
3. 艾伯维
艾伯维2014年与2015年推出的治疗组合Technivie和Viekira Pak不低于吉利德鸡尾酒药物Harvoni的药效，SVR12达95%以上，部分人群达100%。上市之初被认为将是对吉利德在抗丙肝市场地位的最大挑战。但是这两个治疗组合均有肝损伤和肝衰风险，中重度肝损伤患者慎用/禁用。在美国有26名患者出现肝功能不全等严重副反应，部分患者已死亡，有的则处于必须进行肝脏移植的状态。2015年11月美国卫生监管部门发出警告，Viekira Pak和Technivie具有潜在引起严重肝损伤的风险。2015年11月26日日本宣布修改Viekira说明书，添加“肝硬化失代偿患者禁用”一项。
经此事件之后，这两个药物虽然仍有一定的市场潜力，但是恐怕再难撼动吉利德药物的地位。
4. 百时美施贵宝（BMS）
2014年欧洲批准了BMS的NS5A抑制剂daclatasvir联合其他药物治疗基因型1/2/3/4型丙肝，同年日本批准了Asunaprevir/Daclatasvir复方。但是2014年Daclatavir在美国获批受阻，之后BMS出于商业原因放弃了Asunaprevir、daclatasvir和asunaprevir/daclatasvir复方药物在美国的上市申请。显然这一决定并不明智，失去美国市场使BMS在抗丙肝治疗领域地位尴尬。最终于2015年7月FDA批准daclatasvir与索非布韦联用治疗基因型3（该基因型在美国丙肝患者12%）。由于Daclatasvir和Asunaprevir与吉利德或艾伯维的抗丙肝组合相比疗效较差，所以其市场前景被普遍看淡。
5. 默沙东
默沙东2016年上市的鸡尾酒药物Zepatier在美国的售价54600美元（仅为HAVRONI的58%），同时贫穷和残疾患者还能享受23%的优惠达42000美元。相信Zepatier的相对低价必然会对丙肝治疗市场进行冲击。
各大公司抗丙肝战略和未来抗丙肝市场分析
作为领先者吉利德科学希望完善自己在抗丙肝市场的布局以进一步巩固其领先地位，同时作为追赶着杨森、BMS和昔日的王者默沙东都不甘心做陪客，纷纷加大了对抗丙肝药物的研发和丙肝治疗市场的争夺。
目前各公司通过加大自身研发投入和并购来提升药物和技术储备。默沙东于2014年6月宣布收购Idenix（耗资38.5亿美元，溢价达239%）从而获得Idenix三个临床阶段的抗HCV药物IDX21437、IDX21459和samatasvir。2015年5月杨森收购了Achillion公司3个在研的抗丙肝产品组成的治疗组合，该交易首付金额2.25亿美元，总里程金达9.05亿美元。该组合疗法目前的临床结果显示，该治疗组合疗程更短最短可短至6周。
下表列出各公司近期战略重点：
前景分析
吉利德的SOF/VEL治疗组合填补了其在丙肝治疗的空白，进一步巩固其在丙肝治疗领域的统治地位。总的来说吉利德的SOVALDI、HARVONI和SOF/VEL的药物组合立体的覆盖了丙肝治疗领域，并且在疗效、安全性和使用方便等方面领先竞争对手，虽然定价略高，不过其在未来的领导地位暂时不可撼动。
杨森的产品开发尚在早期，短期没有上市希望，由于临床数据稀少目前还不能判断其未来前景。就近期来看杨森产品缺乏竞争力，短期内将在丙肝治疗的竞争中处于弱势地位。
艾伯维的治疗组合疗效惊人丝毫不弱于吉利德的Harvoni，一度被寄予厚望。但是严重肝损伤甚至死亡病例出现，使其收到了FDA的安全警告和在日本被增加了禁忌使用，在市场上表现果然差强人意，2015年上半年占美国处方量不到2%。艾伯维新的治疗组合ABT-493/ABT-530开启多项大型III期试验，早期结果显示疗效优秀，就是不知道是否还有肝损伤风险。如果进一步的临床试验能在疗效上和安全性上有保证，未来应该能在市场争得一席之地。
BMS三联疗法就目前临床结果来看，对比现在药物并没有显著优势，如果能在定价和销售上下功夫或许能占到一定的市场份额。
默沙东三联药物疗法就目前来看可能是对吉利德最大的挑战，加上默沙东一贯的相对低价的策略，未来将在市场争夺中占据一定的优势地位。虽然仍然难以撼动吉利德的领先地位。
随着抗丙肝新药的不断上市，竞争的结果必然是降价。而且目前开发的抗丙肝药物SVR都接近100%，相信丙肝会得到逐步控制。未来丙肝市场也将在一段时间后达到峰值并趋于稳定，最终逐渐下降。达到峰值的时间预估不同公司和机构各不相同，有人认为在2018年，甚至有人认为2015年就已经是丙肝治疗的峰值，而2015年全球丙肝市场大概为220亿美元。
2015年北美丙肝处方量超过38万，从美国的市场容量来看增长和保持最多不超过8年。随着默沙东更廉价的治疗组合的上市，北美丙肝市场峰值可能会提前出现，这一切可能会依赖吉利德等公司面对默沙东价格竞争的应对策略。如果吉利德在近期大幅降价，2015年可能就会是峰值。但笔者估计就目前来看吉利德近期不可能快速大幅降价，所以虽然丙肝市场会受到一些价格影响，笔者认为美国丙肝市场的峰值可能会在2018年前后，但高峰持续时间不会超过2023年（因为美国患者总数在高峰治疗后会大大下降，不足以维持高峰时期的处方量）。
目前全球丙肝患者超过1.8亿，其中美国丙肝患者超过400万、日本200万（？）、西欧500万、东欧近1000万，而中国丙肝患者超过1000万，全球每年新增丙肝患者达350万。以目前丙肝治疗的处方量、丙肝患者数量和增长情况，笔者预估丙肝市场峰值在2018年前后，随着全球丙肝市场的开拓，虽然北美市场高峰持续时间可能不会超过2023年但是全球高峰持续时间可能会延长至最少2025年，笔者甚至认为到2028年前市场不会出现特别大幅的下降。2025年特别是2028年或2030年后各种当前主流药物专利的到期，仿制药必然对市场进行冲击。
其中最大的变数可能会是中国市场。中国丙肝患者超千万，目前主要治疗手段还是干扰素和利巴韦林，市场容量不到3亿美元。随着各种抗丙肝新药进入中国，中国的丙肝市场将急速扩容，将是全球丙肝市场的一个重要增长点，中国市场何时开始引爆将会对全球市场的峰值和持续时间会有一定的影响。
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