社区获得性肺炎「抗菌」三问：时机、联用、途径？
社区获得性肺炎（CAP）属于临床常见病，具有较高的发病率和死亡率。其诊断虽然不难，但病原体种类繁多、病情各异，且细菌耐药性存在明显地域差异，在抗菌治疗上缺乏充分的证据和一致共识。[1，2]
考虑到目前的现状，本文复习了国内、外最新证据和指南，对 CAP 抗菌治疗的用药时机、联合用药、给药途径进行总结和讨论，希能对读者有所裨益。
1. 研究证据
2 项分别涉及 1 万多例 65 岁以上老年患者的回顾性研究显示，在患者到达医院 4～8 h 以内（与 4～8 h 后相比）开始抗菌药物治疗，均可使其 30 天死亡率相对减少 15% [3，4]。
最近一项涉及 117 万多例 65 岁以上老年患者的回顾性研究也显示，在患者到达医院 6 h 内开始抗菌药物治疗，可使其 30 天死亡率相对减少 5% [5]。
另一项涉及 2878 例 19 岁以上患者的回顾性队列研究则发现，在患者到达医院 8 h 内开始抗菌药物治疗，可使其 30 天死亡率相对减少 43% [6]。
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这些研究提示：早期启动抗菌治疗与患者死亡率之间存在显著相关性，仅有一些小规模研究没有发现这二者之间存在相关性。[3]
2. 指南建议
中国成人 CAP 诊断和治疗指南（2016 年版）：
首剂抗感染药物应在诊断 CAP 后尽早使用，但不应忽视其鉴别诊断。[1]
2015 年中国急诊 CAP 临床实践指南：
及时给予正确的起始抗菌治疗十分重要，延迟治疗可造成多种危害（病死率增加、住院日延长和总花费显著增高等）。
推荐早期给予抗菌治疗，且重症 CAP 需在１ｈ内开始。[7]
IDSA/ATS 成人 CAP 管理指南（2007 年版）：
急诊 CAP 患者的抗菌药物负荷剂量应在急诊室就诊时就给予，而不是等到入院后才给予 (中等力度推荐，3 级证据)。[2]
英国国立健康与临床优化研究所（NICE）指南总结：
成人 CAP 的诊断和管理：在诊断后尽快给予抗菌药物治疗，并确保所有住院的 CAP 患者在 4 h 内接受抗菌药物治疗。[8]
3. 讨论与建议
现有证据表明，在患者到达医院 4～8 h 内早期开始抗菌治疗，可显著改善 CAP 的预后。
此前的经验表明，过度强调抗菌药物起始治疗时间，可能导致临床医生在明确诊断之前匆忙、过度用药，加重细菌耐药和患者的药物不良反应风险。所以，一些指南已不再界定具体的用药时间窗，只是强调基于诊断和病情，尽早给予抗菌药物。
建议：考虑到现有证据，推荐对于经影像学明确诊断的中/重度社区获得性肺炎患者，在到达医院后 4～8 h 内开始抗菌药物治疗，应该是合理的。
1. 研究证据
一项涉及 580 例住院患者的研究显示，与β-内酰胺类和大环内酯类药物联合治疗相比较，β-内酰胺单药治疗组患者在住院第 7 天时没有达到临床稳定者的比例更高（41.2%：33.6%），组间绝对差值为 7.6%，没能证明证β-内酰胺单药治疗的非劣效性。而且，单药治疗组患者的 30 天死亡率也较联合治疗组出现了无统计学显著性差异的增高（4.8%：3.4%）。[9]
另一项涉及 2283 例临床怀疑 CAP 住院患者的试研究则显示，在 1737例（76.1%）经影像学确诊的患者中，β-内酰胺单药组的绝对调整后 90 天死亡率较β-内酰胺加大环内酯类联合治疗组下降了 2.5%；较氟喹诺酮类单药治疗组高 0.7%，提示β-内酰胺类单药治疗不劣于β-内酰胺加大环内酯类抗菌药物联合治疗，但没能证明证其对氟喹诺酮单药治疗的非劣效性。[10]
8 项低质量观察性研究中，有 6 项显示β-内酰胺加大环内酯类联合治疗优于β-内酰胺类单药治疗 [2]。 其中，2 项纳入 1～2 万多例 65 岁以上老年患者的研究分别显示，与β-内酰胺类单药治疗相比较，联合治疗可使受试者的调整后 30 天死亡率相对减少 26%～30%。[3]
此外， 所有 3 个相关的观察性研究（n = 2068～24780）均显示，相比β-内酰胺酶类单药治疗，氟喹诺酮类单药治疗与患者在研究结束后 6 个月时的死亡率下降显著相关。[3]
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这些证据提示，β-内酰胺加大环内酯类联合治疗优于β-内酰胺类单药治疗，而且氟喹诺酮类单药治疗优于β-内酰胺类单药治疗。
目前，比较β-内酰胺类单药治疗、β-内酰胺加大环内酯类联合治疗，以及氟喹诺酮类单药治疗与其它药物单药或联合治疗效果的研究则相对很少。
2. 指南建议
（1）中国成人 CAP 诊断和治疗指南（2016 年版）：
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（2）2015 年中国急诊 CAP 临床实践指南：
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（3）IDSA/ATS 成人 CAP 管理指南（2007 年版）：
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（4）NICE 指南总结：成人 CAP 的诊断和管理：
对轻度 CAP 患者：可用单一抗菌药物治疗 5 天。优选阿莫西林，而不是大环内酯或四环素类药物。
对青霉素过敏者可考虑后两类。不建议常规使用氟喹诺酮类药物，或联合使用抗菌药物。
对中度 CAP 患者：考虑联用阿莫西林和大环内酯类药物 5～7 天；
对严重 CAP患者：考虑联用对β-内酰胺酶稳定的β-内酰胺和大环内酯类药物。包括克拉维酸、头孢洛林、头孢曲松、头孢呋辛和哌拉西林/他唑巴坦等。
3. 讨论与建议
由于病情、病原菌和细菌耐药的地域性差异、证据不足等因素，CAP 经验性抗菌药物治疗的选择面临很大困难。
目前，大多数观察性研究和指南都支持根据患者的病情、地域、既往健康状况、用药史、治疗场所等因素来选择其初始的经验性抗菌治疗。
建议：考虑到现有证据和指南建议，推荐对需要住院治疗非 ICU 患者，初始经验抗菌治疗首选可覆盖典型和不典型病原菌的β-内酰胺加大环内酯类抗菌药物联合治疗，或氟喹诺酮类药单药治疗；而不是仅覆盖典型病原菌的β-内酰胺类药或大环内酯类抗菌药物单药治疗。
1. 研究证据
有关这方面的研究证据较少。唯一一项使用了客观临床标准的高质量随机对照研究，共纳入了 302 例中/重度 CAP 患者。
其结果显示，相比持续静脉抗菌药物治疗，对于静脉使用抗菌药物 3 天后的病情稳定患者改为口服治疗，可显著减少其静脉用抗菌药物疗程（绝对差值 3.4 天）和住院时间（绝对差值 1.9 天），且其他临床转归（如：死亡、28 天时的继续住院率和临床恶化率）无显著性差异。
而先前一项纳入 6 个随机试验，旨在评估抗菌药物治疗开始 2～4 天后从静脉转为口服治疗效果的荟萃分析和一项前瞻性研究，也都显示早期转换为口服抗菌治疗，可缩短患者住院时间，且不影响其治疗成功率和短期死亡率。[2]
另一项评估 CAP 住院患者生命体征异常与临床恶化风险缓解时间过程的前瞻性队列研究也显示，患者生命体征及精神状态正常化，以及保持经口摄入能力的中位数时间为 3 天。而且，各种严重程度肺炎患者的正常化过程一旦开始，其出现需要转移到 ICU 或遥测监护单位的临床恶化风险将不超过 1%。[2]
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这些研究结果表明，对于符合临床稳定标准的 CAP 患者，在住院第 3 天前从静脉注射转换到口服抗菌药物治疗是安全的。
2. 指南建议
中国成人 CAP 诊断和治疗指南（2016 年版）和 NICE 指南总结：
成人 CAP 的诊断和管理：未提及静脉到口服的转换治疗。
2015 年中国急诊 CAP 临床实践指南：
症状显著改善后，胃肠外给药者可改用同类或抗菌谱相近、或对致病原敏感的制剂口服给药，采用序贯治疗。
IDSA/ATS 指南：
在患者血流动力学稳定，临床症状得到改善，能够吞咽药物，而且胃肠道功能正常的情况下，应该由静脉给药转换为口服给药治疗。
尽管目前对于 CAP 临床稳定的评估标准稍有差异，但一般都包括以下几项：
图 1 CAP 临床稳定的评价指标（点击图片查看大图）
临床精粹
抗菌时机：对于经影像学明确诊断的中/重度 CAP，应在患者到达医院后尽早（4～8 h 内）开始抗菌药物治疗。
是否联合用药：对于需住院治疗的 CAP 患者（无需 ICU 治疗），首选一线抗菌药物为β-内酰胺酶联合大环内酯类药物或单用氟喹诺酮类。
给药途径转换：对于病情符合所有图 1 临床稳定标准的患者，应在 24 h 内从静脉抗菌药物转为口服抗菌药物治疗。
抗菌三问能答上来了吧，那 CAP 的病原学检查、重症治疗策略呢？别着急，呼吸君准备好了指南资源：
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编辑：干舒蕾
投稿及转载：gansl@dxy.cn
题图：Shutterstock
参考文献
1. 中华医学会呼吸病学分会。中国成人 CAP 诊断和治疗指南（2016 年版）。中华结核和呼吸杂志.2016.39(4):1-27.
2.Mandell LA,et al. Infectious Diseases Society of America/American Thoracic Society consensus guidelines on the management of community-acquired pneumonia in adults.Clin Infect Dis. 2007;44 Suppl 2:S27-72.
3.Lee JS,Giesler DL,Gellad WF,et al.JAMA. Antibiotic Therapy for Adults Hospitalized With Community-Acquired Pneumonia: A Systematic Review.2016，315(6):593-602.
4.Meehan TP, FineMJ, Krumholz HM, et al.Quality of care, process, and outcomes in elderly patients with pneumonia. JAMA. 1997;278(23):2080-2084.
5.Houck PM, et al. Timing of antibiotic administration and outcomes for Medicare patients hospitalized with community-acquired pneumonia. Arch Intern Med.2004;164(6):637-644.
6.Lee JS,et al. Quality of care for elderly patients hospitalized for pneumonia in theUnited States, 2006 to 2010. JAMA Intern Med. 2014;174(11):1806-1814.
7. 中国医师协会急诊医师分会，中国急性感染联盟。2015 年中国急诊 CAP 临床实践指南。中华急诊医学杂志。
8.Eccles S, et al. Diagnosis and management of community and hospital acquired pneumonia in adults: summary of NICE guidance. BMJ. 2014 Dec 3;349:g6722. doi: 10.1136/bmj.g6722.
9.Garin N, et al.β-Lactam monotherapy vs β-lactam-macrolide combination treatment in moderately severe community-acquired pneumonia: a randomized noninferiority trial. JAMA Intern Med. 2014;174(12):1894-1901.
10.Postma DF,et al. CAP-START Study Group. Antibiotic treatment strategies for community-acquired pneumonia in adults. N Engl J Med. 2015;372(14):1312-1323.
11.Oosterheert JJ,et al. Effectiveness of early switch from intravenous to oral antibiotics in severe community acquired pneumonia: multicentre randomised trial. BMJ.2006;333(7580):1193.
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