TCT 2022｜美敦力Late Breaking自膨式TAVR低衰减瓣叶增厚（HALT）的病理学研究结果公布
北京时间2022年9月18日 02:00 AM，在TCT大会的LBCS会场，来自CVPath Institute的Yu Sato博士公布了来自美敦力11项全手术风险临床试验分析的自膨式TAVR低衰减瓣叶增厚（HALT）病理学研究成果，验证美敦力TAVR极低临床血栓发生率（0-1.3%），也为学界了解TAVR术后HALT生物学机制提供了一份有力的循证资料。
研究背景
经导管主动脉瓣置换术（TAVR）的诞生与发展改写了重度主动脉瓣狭窄的治疗格局，但仍存在着对其瓣膜耐久性的担忧。据报道，TAVR患者中10%-20%可见低衰减瓣叶增厚（HALT）[1]。尽管HALT生物学机制和临床意义一直存在争议，但研究表明其有着增加脑血管事件、促进瓣膜血栓形成和损害瓣膜耐久性的潜在风险 [2]。需要深入了解HALT的机制，以支持TAVR适应证的进一步扩展。
血栓形成随时间推移而产生变化。血栓形态从急性期的由纤维蛋白和血小板组成的松散网状结构（急性血栓）演变为由无细胞和细胞成分共同组成的致密结构（机化期血栓），最终平滑肌细胞和胶原浸润形成治疗无效的机化血栓 [3]。
诊断亚临床瓣叶血栓形成的金标准是四维计算机断层扫描（4DCT），其特征性发现是瓣叶基底部低密度影或低衰减瓣叶增厚。HALT可潜在影响瓣膜功能和临床结局，因此由心脏CT确认HALT可能对改善经导管主动脉瓣膜（TAV）的长期耐久性非常重要。而更高分辨率成像手段，如microCT，可以进一步深入了解HALT的病理生理学和区分HALT的不同阶段。
该研究首次从组织学和microCT两个角度对HALT发生机制进行剖析，并将microCT发现与瓣膜血栓组织学及其随时间变化的特征进行比较。
研究目的
1）评估手术或尸检获得的大体TAV瓣膜血栓、新内膜增厚、炎症和钙化的病理变化程度。
2）比较HALT的microCT特征与急性期、机化期和机化血栓形成的组织学表现（microCT分辨率为微米，临床CT分辨率为0.5mm）。
研究设计
从覆盖全手术风险（包括外科手术禁忌、高危、中危、低危）的11个临床试验（共计超过7500名患者）中获得123 枚取出的TAV自膨瓣，取出率<2%。这些试验中临床血栓形成发生为0%-1.3%，取出原因为手术（N=34）或尸检（N=89）。排除感染性心内膜炎和瓣中瓣之后，共纳入110名患者进入分析。
研究从四个维度对瓣叶进行组织学的半定量分析：血栓和新内膜形成、钙化、炎症和结构改变。
通过MicroCT和组织学分别评估瓣叶增厚程度。在110例TAV中，40例进行了microCT图像采集。在排除4例（3例严重固有钙化；1例图像质量差）之后，36例可用于microCT分析。microCT上的HALT定义为瓣叶厚度增加（>正常），并根据瓣叶受累长度进行分级（肉眼评估）。组织学测定瓣叶增厚的成分，并与MicroCT进行比较。
研究结果
共纳入110例患者进入分析，按照取出时间进行分组。三组的中位取出时间分别为7.5、73、976天。三组的STS评分显著不同（10.8 ± 7.3% vs 7.6 ± 4.2% vs 6.7 ± 4.7%，p=0.006）。
1、组织学半定量分析
随着植入时间的延长，血栓和炎症评分没有变化，但新生内膜厚度、结构变化和钙化评分增加。
2、瓣叶增厚程度
对110例患者共计320枚瓣叶进行了组织学增厚评估，包括严重固有钙化的病例。
在320枚瓣叶中，对36例患者的106枚瓣叶进行了microCT分析，排除了严重的固有钙化。
两组中，取出原因在组织学队列中主要为尸检，在microCT队列中主要为再介入（75% vs 56%，P<0.001）。前者的STS风险更高（8.6 ± 5.9% vs 5.7 ± 3.7%，p=0.008）。
总的来看，大约45%的瓣叶有一定程度的增厚。瓣叶增厚的发生率以及增厚分级的分布在MicroCT和组织学两组队列中相当，再次验证严重MicroCT对瓣叶增厚程度评估的有效性。
3、HALT随时间变化的特征
在组织学分析队列中，急性期、机化期和机化血栓均可见到。
但microCT却不能具体区分血栓类型。
在植入时间较长的组别中，瓣叶增厚的发生率更高。在植入<30天组中，所有血栓均为急性血栓，而大多数机化期血栓发生在30天后。血栓在>365天组别中机化程度最高。
研究局限
这是对11项临床试验中的一小部分病例（<2%）自膨胀TAV瓣膜的病理分析。
尸检时取出的瓣膜可能来自心血管或非心血管死亡患者，并不代表瓣膜衰竭。
病理学发现与临床结局无关，病例无法与存活患者进行比较。
研究结论
此次汇报的病理学分析是第一项比较瓣叶增厚microCT和组织学发现的研究。在11项覆盖全风险的临床试验中, 美敦力自膨式TAVR的临床血栓形成率极低（11项临床试验中为0%–1.3%）。
在植入时间与瓣叶增厚关系中，发现植入时间长短与血栓和炎症评分之间没有关联，而新内膜增厚、结构变化和钙化评分随时间增加，1年后最为明显。
组织学分析证实了血栓的3种类型：急性血栓、机化期血栓和机化血栓，而通过microCT无法区分血栓的具体类型。植入时间超过30天的瓣膜组织学特征与机化一致，而大多数植入时间超过1年的瓣膜血栓为机化期或机化血栓。
这些发现支持瓣叶增厚随时间进展的假设，并将血栓的组织学发现与临床CT成像进行对应，有助于解释为何口服抗凝治疗并非总是有效。也提示了在瓣膜植入后一年内，尤其对年轻患者，鉴别HALT并进行有效治疗干预最为有效。
专家点评（按姓氏拼音排序）
空军军医大学西京医院 陶凌教授
与Evolut低危临床试验的CT亚组分析结论一致，美敦力此次公布的大样本病理学研究表明TAVR术后一年内HALT是一个动态进展的过程。既往研究表明，HALT对跨瓣压差或临床结果没有影响 [4]。但在临床结局方面，出现HALT的患者脑血管事件发生率较高 [5]。因此，对于存在较高急性亚临床血栓风险的TAVR来说，如何预防和治疗亚临床血栓可能对于临床结局的改善至关重要。美敦力这项研究在TAVR术后1年内亚临床血栓形成给予了病理学上的重要参考，提示了术后1年内的抗凝或可预防或治疗亚临床血栓。
上海交通大学医学院附属瑞金医院 张瑞岩教授
血栓是瓣膜长期耐久性的影响因素之一，但一直以来缺乏大规模病理学研究来揭示TAVR瓣膜植入后的组织变化。而美敦力今年在TCT上公布的LBCT研究，是目前唯一一个大样本（N=110）病理学研究，将研究精细度从影像形态学分析提升至组织学分析，验证了TAVR术后瓣叶增厚随时间进展，以及血栓形成类别的不同。同时，美敦力也通过这11项覆盖手术全风险的临床研究，提示了美敦力TAVR极低的血栓发生率。但相信美敦力TAVR的相关研究将不止于此，未来将通过进一步的研究揭示组织学血栓与瓣膜性能、临床结局的关联。
点评专家
陶凌
空军军医大学西京医院
心血管内科主任，教授，博士生导师，长江学者特聘教授，国家杰出青年基金获得者，中青年领军人才，教育部新世纪优秀人才，陕西省重点科技创新团队带头人，陕西省科技创新领军人才，美国糖尿病学会最佳助理教授奖获得者。任CircuIation编委，美国心脏学会委员（FAHA），全军医学科学技术委员会心血管内科学副主委，中国医师协会心血管分会常委，陕西医师协会心血管内科医师分会主委。
获国家科学技术进步奖一等奖，中国人民解放军医疗成果一等奖，中华医学科技奖一等奖、中国青年女科学家奖团队奖、第五届树兰医学青年奖。获国家发明专利和实用新型专利共19项。以负责人承担国家重点研发计划、国家重大科研仪器研制项目、国科金重点项目、杰青、国家“重大新药创制”、973、863、国科金面上项目等国家级和省部级课题十余项。牵头多中心临床研究14项，发表SCI论文109篇，总IF=665.08，其中以第一或通讯作者发表论文65篇，单篇最高IF=29.98。
张瑞岩
上海交通大学医学院附属瑞金医院
博士，FACC，FESC，FSCAI，主任医师，博士生导师，现任上海交通大学医学院附属瑞金医院心脏科主任，心导管室主任。上海市领军人才。主要研究方向为冠心病和动脉粥样硬化防治。擅长冠心病介入及瓣膜病介入治疗。
现任中华医学会心血管病学分会常委，中国医师协会心血管内科医师分会常委，上海医学会心血管病学分会副主任委员，上海医师协会心血管内科医师分会副会长，兼瓣膜工作组组长, 《中华心血管病杂志》等多个学术期刊编委。
参考文献：
1. Chakravarty T, Søndergaard L, Friedman J, et al. Subclinical leaflet thrombosis in surgical and transcatheter bioprosthetic aortic valves: an observational study. Lancet. 2017;389(10087):2383-2392. doi:10.1016/S0140-6736(17)30757-2
2. Cartlidge TRG, Doris MK, Sellers SL, et al. Detection and Prediction of Bioprosthetic Aortic Valve Degeneration. J Am Coll Cardiol. 2019;73(10):1107-1119. doi:10.1016/j.jacc.2018.12.056
3. Sellers SL, Turner CT, Sathananthan J, et al. Transcatheter Aortic Heart Valves: Histological Analysis Providing Insight to Leaflet Thickening and Structural Valve Degeneration. JACC Cardiovasc Imaging. 2019;12(1):135-145. doi:10.1016/j.jcmg.2018.06.028
4. Blanke P, Leipsic JA, Popma JJ, et al. Bioprosthetic Aortic Valve Leaflet Thickening in the Evolut Low Risk Sub-Study. J Am Coll Cardiol. 2020;75(19):2430-2442. doi:10.1016/j.jacc.2020.03.022
5. Makkar RR, Fontana G, Jilaihawi H, et al. Possible Subclinical leaflet thrombosis in bioprosthetic aortic valve[J]. N Engl J Med, 2015, 373(21): 2015-2204. Doi: 10.1056/NEJMoal509233
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