ACC2023｜马为团队：醛固酮合酶抑制剂Baxdrostat对未控制高血压患者的降压效果仍待探索—HALO试验解读
易铁慈 马为
北京大学第一医院
美国当地时间3月4日，2023年美国心脏病学会年会暨世界心脏病学大会（ACC.23/WCC）盛大开幕，大会特色临床研究（FCR）专场首日公布了HALO试验相关结果，严道医声网特别邀请北京大学第一医院马为教授团队进行点评解读，探讨Baxdrostat在未控制高血压患者中的疗效和安全性进展如何。
研究背景
Baxtrostat是一种高选择性醛固酮合酶抑制剂。在I期研究中，Baxtrostat可使血浆醛固酮持续、剂量依赖性降低>70%，而不降低皮质醇水平。之前一项II期研究（BrigHTN）显示，在难治性高血压患者中，相较于安慰剂，Baxtrostat降低收缩压（SBP）11mmHg，研究结果在2022年AHA发布并在NEJM发表。本研究（HALO）的目的是评估Baxtrostat对未控制的高血压患者的疗效和安全性。
图1 II期研究BrigHTN的结果发表于NEJM
研究设计
本研究是一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心II期临床试验。
关键入选标准包括：
· 接受稳定的ACEI/ARB、ACEI/ARB加噻嗪利尿剂或ACEI/ARB加钙通道阻滞剂治疗
· 平均坐位收缩压≥140 mmHg
关键排除标准包括：
· 平均坐位收缩压≥180 mmHg
· 体重指数>50 kg/m²
· 估计肾小球滤过率<30 mL/min/1.73 m²
主要终点
· 治疗8周后平均坐位SBP与基线相比的变化
次要终点
· 治疗8周后平均坐位DBP与基线的变化
· 24小时尿醛固酮和肾素以及血清醛固酮和肾素水平与基线相比的变化
· 患者平均坐位收缩压<130 mmHg的百分比
图2 研究设计
图3 研究入选随机过程
表1 受试者基线特征
研究结果
主要终点
· 与安慰剂相比，任何剂量的Baxtrostat治疗8周时平均坐位SBP变化无显著差异
· 可以注意到，安慰剂组SBP较基线存在显著下降
图4 主要研究终点的结果
次要终点
8周时平均坐位DBP与基线变化
· 与安慰剂相比，任何剂量的Baxtrostat治疗8周时平均坐位DBP变化无显著差异
· 可以注意到，安慰剂组DBP较基线存在显著下降
图5 8周时平均坐位DBP与基线变化
8周时SBP <130mmHg的患者百分比
· 与安慰剂相比，任何剂量的Baxtrostat治疗8周时SBP<130mmHg的比例无显著差异
图6 8周时SBP <130mmHg的患者百分比
激素水平的变化
· Baxtrostat降低血清醛固酮并增加了血浆肾素活性
图7 激素水平变化。*Data are least squares means ± SE. p-values are for placebo-corrected change from baseline.
安全性终点
· 研究显示Baxtrostat耐受性良好。
表2 安全性终点数据
*一名患者在最后一次服用baxdrostat 30天后被诊断为新冠肺炎，随后死于急性呼吸衰竭。
**特别关注的不良事件：包括低血压、钾水平升高>5.5 mEq/L和钠水平异常<130 mEq/L，需要临床干预。在接受baxdrostat治疗的6名患者中，所有患者在中断用药（4例）或停药（2例）后均不良事件中恢复。
亚组分析
图8 亚组分析结果
事后亚组分析
· 在研究第8周时测量血浆中的Baxtrostat水平，在2 mg组的20名受试者（占36%，共54名完成8周治疗）的Baxtrostat水平<0.2 ng/mL，提示未按要求用药（<预期水平的1%）。这与按照药物计数显示的依从性（所有组的依从性均大于95%）不一致。对依从患者（定义为第8周时Baxdrostat≥0.2 ng/mL）的事后分析显示，2mg组的SBP较安慰剂降低。
图9 依从患者的SBP变化，2mg组较安慰剂存在进一步降低
研究局限性
HALO研究是一项II期研究，样本量较小，随访时间为8周也较短，仅纳入了美国的患者。且药物浓度监测结果显示部分患者的依从性不佳，可能影响研究结论。
研究结论
本研究显示，与安慰剂相比，0.5mg、1mg及2mg的Baxtrostat治疗平均坐位SBP与基线相比的变化没有统计学显著差异。研究也显示，Baxtrostat显著降低醛固酮水平并增加血浆肾素活性，且总体安全性、耐受性良好。本研究中观察到明显的安慰剂效应，且受试者依从性存疑。事后分析显示，依从服用2mg Baxtrostat的患者SBP较安慰剂进一步降低（-7.9 mmHg），这需要在未来的试验中进一步确认。
研究点评
肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）激活是高血压发病的重要机制，也是高血压治疗的重要靶点，现有的ACEI、ARB、MRA均作用与这一途径并证明了它们在治疗高血压中的有效性及广泛获益，特别是MRA在难治性高血压中的应用。然而仍有很多患者血压控制不达标或不能耐受这些药物，非甾体的MRA也针对未控制的高血压正在进行临床研究。由于高血压控制率不佳，迫切需要新的降压药物。不同于传统的作用于RAAS途径的药物，Baxdrostat是一种醛固酮合成酶抑制剂，可选择性抑制醛固酮的合成。2022年AHA发布BrigHTN试验显示，在难治性高血压患者，2mg Baxdrostat可显著降低患者收缩压和舒张压，同时表现出良好的安全性和耐受性，为高血压的治疗提供了新的曙光。
图10 Baxdrostat抑制CYP11B2，减少醛固酮合成
HALO研究是在未控制的高血压患者开展的一项II期临床研究，研究结果虽然主要终点及关键次要终点均提示各剂量组的Baxdrostat治疗均未比安慰剂更显著的改善8周时的SBP、DBP，但仍给了多种提示。
一方面，研究通过药物浓度监测来协助判断患者的依从性，而不单纯从药物发放记录来判断。这在多项关于高血压治疗的研究（包括一些判断RDN疗效的研究）均有涉及。这些研究均提示，单纯依赖于药物发放记录可能无法准确的评估患者的是否实际按照研究要求进行了药物治疗。由于血压是一项患者可随时自行监测的指标，因此患者有可能基于自身的血压情况不按照研究方案用药，可能停用研究药物或者服用研究以外的药物，并不一定将这一情况告知研究人员，这些都将影响研究的结论。这些信息提示在未来的高血压（包括血糖、血脂等其他疾病）研究中需要更加重视患者依从性的判断。未来在“药物控制不佳”人群中采用质谱法进行血或者尿液药物浓度的监测，应该是一个非常重要的方法。在按照药物浓度判断的依从患者亚组的分析中，2mg Baxdrostat治疗可较安慰剂更显著的降低SBP，这也提示了这一药物可能的有效性，需要在更大规模的研究中确认。当然2mgBaxdrostat组为何药物依从性低，也值得分析。除此之外，安慰剂组血压明显降低的原因也有待进一步明确，是否患者自行增加药物？也提示药物服用依从性判定的重要性。
另一方面，亚组分析显示，Baxdrostat的疗效可能与人种、合并用药等因素相关，比如在非西班牙裔、基础单药治疗、基线肾素活性升高的亚组有2mg Baxdrostat治疗与安慰剂比较降低SBP幅度有显著差异，未用CCB也显示出更大SBP下降幅度的趋势。这也提示我们可能个体化评估患者的高血压产生机制，选择合适的人群，可更好地保证药物的治疗效果。本次ACC会议上孙宁玲教授团队的研究，提示采用药物基因组导向的精准药物调整降压效果可能更好。在一些特定的人群，比如醛固酮增多症患者，这种特异性醛固酮合成酶抑制剂的疗效也值得探索。当然肾素水平的升高对患者的影响也需要评估。
此外，本研究和既往研究一样，显示了Baxdrostat良好的安全性与耐受性。在本研究中，主要的不良事件为低血压和钠钾水平异常，类似于其他的RAAS抑制剂以及关于Baxdrostat的既往研究的结果，且在中断用药或停药后一般可以恢复。
总之，HALO研究虽然主要研究结论未显示Baxdrostat治疗能比安慰剂更有效的降低药物控制不佳患者的血压，但是通过深入的剖析，我们仍认为它是一种具备潜力的高血压治疗药物，是高血压患者的又一曙光。
专家简介
马为
北京大学第一医院
心内科副主任，超声心动图室主任，主任医师。主要从事结构性心脏病介入治疗、肺动脉高压、高血压、超声心动图的临床研究。现为中华医学会心血管病分会结构性心脏病学组委员，Fellow of ESC，中华医学会医疗鉴定专家成员，亚洲心脏瓣膜学会中国分会介入治疗技术委员会常委，北京市血栓与止血分会委员，《中华高血压杂志》编委，《中华心血管病杂志（网络版）》通讯编委。参与编写《难治性高血压专家共识》、《中国经皮球囊二尖瓣成形术指南2016 》、《中国动脉导管未闭介入治疗指南2017》等。
易铁慈
北京大学第一医院
副主任医师、医学博士。2013年博士毕业于北京大学医学部，后就职于北京大学第一医院心内科，专业为冠心病及先天性心脏病、结构性心脏病的介入治疗。
主持及参与国家十三五重大科技专项、国家自然科学基金、首都卫生发展科研专项基金等多项科研项目，于SCI期刊、核心期刊发表论文10余篇。现任中国医疗保健国际交流促进会精准心血管病分会青年委员。
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