超速衰老与“自杀”的基因
图源：Moonassi for Mosaic
利维坦按：不论我们如本杰明·巴顿那样从老年到幼儿的顺序，抑或如本文沃纳综合征患者一样快速衰老，从死亡的终极意义上来说本质都是一样的，而后者主要的遗憾是，本该那般的人生却发生了折叠，这使得他（她）在忍受加速死亡的进程中的病痛折磨之外，或许也会加速思考死亡的意义——不论那是消极的，还是积极的。
文/Erika Hayasaki
译/近藤智万
校对/何里活
原文/mosaicscience.com/man-who-aging-fast-werner-syndrome-japan-epigenome-epigenetics/
本文基于创作共同协议（BY-NC），由近藤智万在利维坦发布
文章仅为作者观点，未必代表利维坦立场
20多岁的时候，长岛信明（長嶋信明）开始感觉到自己的身体在慢慢瓦解。当时他生活在日本最北端的北海道，在那里他先后在军队服役12年，经历了大量高强度的雪原野外训练。身体的奇怪异变是一点一点发生的——25岁时罹患白内障，28岁时臀部出现奇异剧痛，30岁时出现多种皮肤病症状。
33岁那年，他被确诊为沃纳综合征（Werner Syndrome），一种让身体超速衰老的疾病。除了上述病征，还包括皱纹激增、体重持续下降、白发变多以及严重脱发。这种综合征已确知引发的疾病包括动脉硬化、心力衰竭、糖尿病和癌症。
我是在千叶大学医院的病房见到长岛信明的，该医院位于东京以西40公里。他戴着一顶灰色的报童小帽，头发已经掉光，头皮上布满老年斑，眉毛稀疏。
他的视力欠佳，戴着一副黑色框眼镜，他臀部的疼痛最终引发了一次关节炎，当时医生给他换上了一个人造髋关节——但只要他站起身，缓慢地在病房里行走，臀部还是会持续疼痛。你会经常在80多岁的人身上看到这些症状，但长岛信明今年不过才43岁。
沃纳综合征患者照片，左图为患者15岁照片，右图为患者48岁照片。图源：Asian Scientist
他告诉我，自从被确诊之后就时常住院，不断恶化的健康状况让他不得不结束军营生活。长岛信明已经做过五六次手术，从脚趾到髋关节，再到眼睛，每一次手术都是解决一些衰老引发的疾病。
从确诊到现在，他体重已经下降了15公斤，步行一两米的距离都必须借助一根手杖。如今他依靠一份在市政厅的临时工作过活，当自己身体状况允许的情况下，就会去办公室工作，反之，就在家工作。
他还记得自己被确诊的那天，一个人开车回家，一边开一边哭。当他把情况告诉双亲的时候，自己的母亲为没有生育一个更强壮的孩子而道歉。但他的父亲说，如果他能够强大到忍耐病痛，也许科学家会从他身上发掘到足够多的知识，并借此帮助更多的人。
图源：Moonassi for Mosaic
我们身体里的基因继承了两份拷贝——其中一份来自母亲，另一份来自父亲。沃纳综合征属于常染色体隐性遗传病，也就是说，只有在患者同时从父母双方的基因中继承了一种叫做WRN的突变基因，这种遗传疾病才会发病。
长岛信明的父母经历了正常的衰老过程。他们二人各自的基因中，都有一条正常工作的WRN基因，所以他们的身体并没有表现出任何沃纳综合征的症状，但长岛信明却不幸地从父母双方那里继承了两条突变的WRN基因。他的祖父母仍在世，两个人甚至都精神矍铄，有望称为百岁老人，而且这个家族的历史中也并没有另外一例沃纳综合征患者。
人类直到1996年才发现WRN基因，从彼时至今沃纳综合征的病例都很少见。在2008年，全球记录在案的沃纳综合征患者一共1487例，其中1128例出现于日本。
然而，沃纳综合征国际档案处的副主任，华盛顿大学的乔治·马丁（George Martin）并不认为这是一种日本特有的病征，他认为在全球范围内的患病人数可能是目前统计数据的7倍。马丁解释道，在全球范围内，大多数沃纳综合征患者并没有引起医疗机构、统计机构的足够重视。
之所以日本的统计数据如此之多，乔治·马丁归结于两个原因。首先，日本的地貌多山、多岛屿，在历史上这造成了日本人口的一种隔离效应——在古代，生活在相对隔离的地区，人们就更倾向于和自己基因相近的人繁衍后代。
在意大利的撒丁岛也能观察到相类似的效应，那里也集中出现了沃纳综合征的病例。第二，日本留下的惊人的病征记录，以及在日本更高的发病率（据估计，全世界每100万人中有1人发病，然而在日本每10万人中就有1人发病）意味着，日本的医疗系统对沃纳综合征保有更高的警惕性，远高于其他国家的医疗系统。
仅在千叶大学医院这一家，医疗工作者就保存了269份临床确诊为沃纳综合征的患者记录，其中16人仍然在世。其中一位病患名叫须贺萨奇（須賀さち），目前只能借助轮椅行动。
她的肌肉已经萎缩到无法自行爬进或爬出浴缸。因此她已经很难按照日本传统家庭的习惯去泡澡（お風呂），她曾经习惯每晚都坐在一个深深的澡盆里，浸泡在热水中。她曾经也习惯于每天给自己和丈夫准备早饭，但如今她在灶台边已经无法单靠自己的力量站立一两分钟以上。现在她的做法是前一天晚上准备一份速食味增汤，第二天早上丈夫会在5点半喝下这份汤然后去上班。
图源：Moonassi for Mosaic
须贺萨奇看起来像是拾荒者，戴着黑色的齐耳短发假发，手腕细弱得像是精致的玻璃制品，当她和我说话时，只能耳语般地发出沙哑的喉音。她告诉我，一位家庭护理人员每周会到她家3次，帮她包扎生疮的双腿。她的后背和腿疼得要命：“这种疼痛太剧烈了，我希望干脆把腿截肢。”尽管如此，从积极的角度看，她今年64岁，已经远远超过了沃纳综合征患者的平均寿命，55岁。
目前，只有少数患者仍然来到千叶大学医院就医。最近，患者们建立了一个互助小组。须贺萨奇说：“每当我们开始集会，都能让我忘掉痛苦。”长岛信明告诉我，这样的互助会往往都以同样的一个问题结尾：“为什么偏偏是我得了这个病？”
如果你把自己体内一个细胞中的23对染色体展开，你将得到大约2米长的DNA——但DNA的自然状态是团成一个团状，所占空间的直径大概是展开后长度的万分之一，这种反复的折叠是通过一种被称为“组蛋白”（Histone）的蛋白质实现的。
DNA，以及将DNA反复折叠的组蛋白可以产生一种化学标记，这并不会改变底层基因，但是可以唤起某些基因的活力，或者使其被迫静默。至于这种化学标记会出现在DNA的什么位置，以及将以什么形式影响DNA，这似乎取决于我们生活中的经验以及周遭环境——比如对于吸烟或者心理压力，这种化学标记就会发生特定的反应。
也有些化学标记是随机产生的，或者是基因突变的结果，比如癌症。科学家将这种产生化学标记的变化称为表观基因组（Epigenome）。目前我们还不知道为什么人体细胞会添加这些表观基因标记，但我们目前确信的是，某些表观基因组与人类的衰老、老化直接相关。
沃纳综合征患者在不同年龄的照片。图源：washington.edu
加利福尼亚大学的人类遗传学与生物统计学教授史提夫·霍瓦斯（Steve Horvath）曾经借助一种被称为“甲基化标记”（Methylation Marks）的表观基因组制作了一种“表观基因时钟”。
他解释道，这种“时钟”可以透过皱纹、白发等等外在的衰老迹象，直接审视深层的衰老迹象，并借此更准确地测量一个人的生理年龄。这些深层的标记可以从血液、尿液、器官组织或皮肤组织的样本中读取。
霍瓦斯的团队目前分析了18位沃纳综合征患者的血液，甲基化标记的作用就好像是按下了快进播放按键——从表观基因角度看，这些患者的细胞年龄明显大于那些对比实验组中非沃纳综合征患者的细胞年龄。
“问题的关键在于，这些基因到底是非正常衰老疾病留下的痕迹？还是引发引发非正常衰老，并导致最终死亡的原因呢？”
如今，须贺萨奇和长岛信明的的病例档案不仅保存于千叶大学医院的档案库，在全日本范围内有专门的沃纳综合征档案库，华盛顿大学也有面向全球范围的病例管理处。这些档案将帮助研究者探索我们的基因是如何工作的，表观基因组的反应模式是什么，以及这些基因的工作模式到底是如何让人衰老的。
目前科学家们能确定的是，WRN基因是细胞中所有DNA工作的关键，无论是解读基因、复制基因，还是修复基因。一旦WRN基因被破坏，将导致整个基因组全面陷入不稳定状态。
乔治·马丁说：“基因组将出现各种突变，包括基因破损或者是畸形，这种情况将蔓延至整个细胞，破碎的大块碎片重新组合、拼凑。”不仅DNA出现畸变，表观基因标记也会出现畸形。
问题的关键在于，这些基因到底是非正常衰老疾病留下的痕迹，还是引发引发非正常衰老，并导致最终死亡的原因呢？如果事实正如后者假定的那样，是否有可能通过去掉一部分基因或者去掉一部分表观基因标记的方式抵抗衰老，或者预防非正常衰老的疾病呢？
在人类有能力回答这一问题之前，眼下我们在这一领域还处于童蒙阶段，具体到哪一个表观基因标记是因为疾病而出现的，以及为什么会出现，这些问题我们仍然一头雾水。
霍瓦斯认为甲基化标记就像是一块钟表的表盘，而非在背后支撑其运转的一整套机制。正如同WRN基因这样的线索已经为我们揭示了这款表上螺钉螺母的工作原理，其他的科学家也开始发掘表面之下的秘密。
图源：Moonassi for Mosaic
日本学者山中伸弥分别在2006年、2007年发表过两篇学术论文，他在文中记录了自己的一项发现——如果在成年人的体细胞中加入4种特定的基因，将促使该细胞还原到早期的胚胎状态，也就是多能干细胞（Stem Cells），而多能干细胞可以分化出多种身体组织的细胞。
凭借这一诱导方法，山中伸弥获得了2012年的诺贝尔生理学医学奖，而该议题也是今天干细胞研究的主流方向。有趣的是，这种诱导多功能干细胞（iPScell）的方法居然可以彻底重置细胞的表观基因年龄，同时也消除表观基因标记，倒回至母体内的产前状态。
研究人员在实验室老鼠的身上再次进行了山中伸弥的实验，在这次实验中，他们选用的老鼠都患有哈钦森-吉尔福德早衰综合征（Hutchinson–Gilford Progeria Syndrome），这是一种和沃纳综合征很相似的疾病，病症区别在于只在儿童身上发作（因此沃纳综合征有时也被称为成人早衰）。
实验中令人惊奇的结果是，接受诱导多功能干细胞的实验老鼠在短时间内再次变得强壮，但几天内就会死去。原因是这种重置归零的细胞在重获活力的同时，也出现了癌变，并丧失了部分细胞功能。
一项发表于2010年的相关论文中的图片，图中照片记录了诱导多功能干细胞实验对实验老鼠产生的畸变或发育影响。其中图A照片展示的即为上文中提及的实验后老鼠出现的癌变反应。图注原文——实验4周后，可以直接从老鼠外表观察到巨大的肿瘤。图源：Blood Journal
在2016年，美国加州萨克生物研究中心的科学家又设计了一个相似实验，他们在更短的时间之内，使用更少的剂量，但同样通过诱导多功能干细胞的方法对患有早衰综合征的老鼠进行实验。
这一次，快速衰老的进程被放缓了。比起那些没有接受手术的对比参照组老鼠，这些老鼠的生命表征看起来的确更健康，更有活力，研究人员还发现，在它们新的基因中只留下了更少的表观基因标记。
不仅如此，比起未接受实验的老鼠，这些老鼠的寿命延长了30%之多。研究人员在一批正常衰老的老鼠身上进行了同样的实验，实验结果是这些老鼠的胰腺和肌肉重新恢复了活力。
另一项发表于2010年的相关论文，山中伸弥为论文作者之一。在上图中，图A的照片记录了针对正常衰老的老鼠进行诱导多功能干细胞实验之后，重新表现出活力的老鼠与未接受实验的对比组老鼠的差异。没有接受实验的老鼠不活跃，嗜睡，表现出脱水迹象，毛发缺乏整理（靠前者）。接受实验且实验反应良好的老鼠生命体征正常（靠后者）。图源：The Journal of Clinical Investigation
这一批研究人员还运用基因编辑手段添加或减去其他的表观基因标记，并观察实验结果。他们还尝试着调整组蛋白，观察这样的改变是否影响基因的活性。在一系列实验中，研究人员已经在老鼠身上观察到改善糖尿病、缓解肝脏疾病，以及改善肌肉萎缩的实验结果。该研究小组目前正在针对啮齿目动物进行相类似的实验，并观察实验是否能缓解关节炎和帕金森病。
然而这些实验成果仍然没有解答那个核心问题：在实验中消失的表观基因标记是否与细胞的逆向发育有关，或者这只不过是某种副作用罢了？科学家们仍然在试图搞清楚，如何改变表观基因标记才能对衰老过程产生影响，为什么诱导多功能干细胞可以消除早衰症状。
霍瓦斯认为，从表观基因角度分析，可以发现身体的多个部位在衰老过程中都有明显的共性——在大脑、肝脏和肾脏中，表观基因的老化过程中有着相似的甲基化标记模式。
他补充说，当你对比观察这些标记，你会发现“衰老的过程就像野火燎原那样简单粗暴，因为即使在不同的器官中，衰老也有极高的可重复性”。
霍瓦斯还告诉我，目前对于如何重置表观基因时钟，如何让这块时钟重新归零的领域正变得很浮躁。虽然他承认这方面的研究潜藏巨大价值，但他也指出目前的情形就像是淘金热，“每个人都认为自己手里有铲子。”
在罗马的欧洲分子生物学实验室，一位名叫杰米·哈克特（Jamie Hackett）的分子生物学家也提出，这种兴奋和狂热来源于人们突然意识到一种可能性，自己也许能摆脱基因的影响，并反过来改造基因。在此之前，人类只能体会到宿命论，被迫受制于生来就有的东西。
回到千叶大学医院，长岛信明脱掉了一只高帮运动鞋，给我看鞋子里面的鞋垫，这些都是他用来帮助自己忍受痛苦的东西，这样能让行走带来的疼痛稍微好受一点。
他还给我讲了自己的前女友，讲到她得知自己的诊断报告之后，非常理解他的病痛，两人曾经决定结婚，他们甚至做了基因检测以确保这样的病痛不会传给下一代。但是当她的父母得知长岛信明的疾病之后，他们极力反对，这段恋情也因此终结。
如今长岛信明有了新的女友。他告诉我，自己想让她成为钟生的伴侣，但自己必须鼓起勇气去恳请对方的父母同意。
说到这里，长岛信明脱下那只脚上的棕色袜子，露出了他肿胀的脚和脚踝，脚上还缠着白色的绷带。解开绷带，我看到疾病让他的皮肤非常粗糙，并且带有红色的溃疡。他对我说：“痛い。”意思是很疼。然后他又笑了笑：“ガンバッテ。”他说的是——我会忍耐的。
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