未来已来！新型药物给肝癌患者带来更多生存希望！
我国是肝癌大国，严重危害国民身体健康。据中国最新癌症统计数据（延时3~4年）估计，2015年中国新发肝癌46.6万例，肝癌死亡例数为42.2万例，是我国因肿瘤导致死亡的第三大致死原因。全世界近一半的肝癌患者在中国，因此，有人称肝癌为“中国癌”。
最近几年，肝癌治疗领域有了多项突破性进展，尤其是靶向治疗和免疫治疗方面取得了长足的进步，多个新药给无数癌症患者带来“新生”，显著改善了患者的生存期。
几年前，索拉非尼（Nexavar）一直是FDA批准的唯一可用于晚期肝癌患者一线治疗的药物。其他药物经历了几次试验失败后，终于在2018年，一线治疗迎来了乐伐替尼lenvatinib（Lenvima），并且在III期REFLECT试验中显示出优于索拉非尼的临床效果。
既往肝癌的二线治疗没有标准的治疗方案，现在FDA批准了两款酪氨酸激酶抑制剂瑞格菲尼（regorafenib [Stivarga]和最近刚刚获批的卡博替尼[Cometriq]，另外还有两款免疫检查点抑制剂获批，纳武单抗（nivolumab ，Opdivo）和派姆单抗（pembrolizumab， Keytruda）。此外，期待已久的雷莫鲁单抗ramucirumab（Cyramza）作为二线治疗正在审批中。今天，全球肿瘤医生网为大家系统盘点肝癌的靶向及免疫治疗选择及最新进展，供大家参考。
2018年8月17日，美国食品药品监督管理局（FDA）批准仑伐替尼（Lenvatinib）用于无法切除的HCC（肝细胞癌）一线治疗。9月初，我国国家药品监督管理局（NMPA）也批准了仑伐替尼在中国上市，用于相同的适应症。由此仑伐替尼成为继索拉非尼（Sorafenib）后，又一个一线治疗无法切除 HCC的优选药物。
作用靶点：仑伐替尼是一种多靶点受体酪氨酸激酶（RTK）抑制剂，可抑制 VEGFR1,2,3 和其他与病理性新生血管、肿瘤生长及癌症进展相关的 RTK，包括 FGFR1,2,3,4、PDGFRα、KIT 和 RET。
临床数据：在REFLECT的研究中，乐伐替尼与索拉菲尼头对头比较用于晚期肝癌的一线治疗。有效率ORR是索拉非尼2倍多（24.1%：9.2%），OS两药相当（13.6:12.3月），PFS明显优于索拉菲尼（7.4:3.7月）。而且按照人群亚组分析显示，中国患者使用乐伐替尼的OS优势更加明显，分别为15.0:10.2个月。是比较适合国人的一类靶药。不良反应与索拉稍微高一些。主要为高血压 (42%),腹泻(39%), 食欲下降(34%),体重下降(31%),乏力(30%), 手足综合征。这个药使用起来按体重走，60kg以下用8mg/d，60kg以上用12mg/d。
国内批准用于既往索拉菲尼耐药的晚期肝细胞肝癌患者。去年在国内上市，目前价格在1万左右。
作用靶点：KIT, PDGFRβ, RAF, RET, VEGFR1/2/3
临床数据：在III 期 RESOUCE 研究中，瑞格非尼 VS 安慰剂治疗经治晚期肝癌患者，总生存期OS分别为10.6:7.8个月，降低了37%的死亡率。客观缓解率ORR：11%：4%。最常见不良反应(≥30%)是手足皮肤反应、腹泻、口腔粘膜炎、高血压等。
“万金油”卡博替尼
卡博替尼（Cabozantinib）是美国Exelixis公司研发的一种小分子多靶点抑制剂，它有一个为广大病友更熟知的名字，"XL184"。2018年5月，FDA批准卡博替尼用于晚期肝癌的二线治疗。
作用靶点：VEGFR、MET、NTRK、RET、AXL和KIT
临床数据：批准基于III期临床试验CELESTIAL，经过索拉非尼治疗后进展的晚期肝细胞癌患者，接受卡博替尼较安慰剂显著改善总生存期，无进展生存期和客观缓解率也有明显改善。
总生存期OS为11.3:7.2个月，中位无进展生存期PFS为5.5:1.9个月。3在数据上似乎优于瑞戈非尼，是二线中的佼佼者。目前该药在国内尚未上市，香港端在5万左右。
2017年9月22日，基于一项214人的2期临床试验Checkmate-040，美国FDA批准了PD-1抗体Opdivo用于多吉美耐药的晚期肝癌患者。
临床数据：43名患者的肿瘤缩小至少30%，客观有效率20%，中位持续有效时间9.9个月;可使另外64名患者的肿瘤稳定不进展，疾病控制率高达64%，9个月生存率为74%。
2018年11月9日，美国FDA批准免疫治疗药物pembrolizumab（派姆单抗，Keytruda）治疗晚期肝癌（肝细胞癌）患者。它适用于之前接受过多吉美（索拉非尼）治疗过的肝细胞癌患者。
临床数据：此次获批基于的是肝癌的keynote224的研究结果。在此研究中纳入了索拉菲尼耐药或不耐受索拉菲尼的晚期肝癌患者。进行了单药派姆单抗pembrolizumab200mg，每3周一次的治疗。结果显示：客观缓解率ORR为17%且有1例达到完全缓解。
PD1单抗目前在肝癌虽然获批的二线（数据下面会涉及），但是其实PD1在晚期肝癌一线也有初期数据，非常值得期待。
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在checkmate040试验中，同样设置了一个亚组探讨nivolumab在晚期不可手术切除肝癌一线的试验效果。结果显示，一线有效率ORR为23%! 与其他药物相比，疗效提升不止一点，值得期待！
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在2018年ASCO中，首曝了一项乐伐替尼联合K药治疗晚期肝细胞肝癌的患者（含初治及索拉菲尼耐药）。结果确实亮眼，有效率在35%以上，疾病控制率为100%。当然这个方案的价格也是很沉重的。
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2018年7月，罗氏官网首曝，PDL1单抗阿特朱单抗atezolizumab+贝伐单抗治疗晚期初治肝细胞肝癌获得FDA突破性疗法的称号。
该称号授予基于一项Ib期临床研究（试验号NCT02715531）。在这项研究中，纳入了晚期不可切除或转移的肝细胞肝癌患者。给予阿特朱单抗 1200mg+贝伐单抗 15mg/kg，每3周一次的治疗。
最终结果显示，在中位随访10.3个月后，23名可有效评估的参与者中，有15名（65%）出现缓解，疾病控制率83%。60%的有效率在目前肝癌的一线治疗有效率中未曾有过。确实让肝癌界瞩目。
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此外，在肝癌的二线治疗中，有一款药物的数据非常惊艳。
雷莫芦单抗在作为AFP≥400ng/ mL肝细胞癌患者接受索拉非尼治疗后的二线治疗药物，具有良好的安全性和显著的临床疗效。
2018 AASLD大会报道了REACH-2和REACH两项针对索拉非尼治疗后雷莫芦单抗与安慰剂疗效对比的全球多中心III期临床研究。将REACH-2（292例）和REACH（250例）中基线AFP≥400 ng/ mL的患者进行了汇总分析。
结果显示，雷莫芦单抗可明显改善患者中位OS（8.1月 vs 5.0月P=0.0002）；延长中位PFS（2.8月vs. 1.5月；P<0.0001），提高ORR（5.4% vs.0.9%；P=0.0040）和疾病控制率（56.3% vs. 37.2%；P<0.0001）。不良反应方面，高血压（12.0% vs. 3.6%）和低钠血症（5.1% vs. 2.2%）是雷莫芦单抗治疗过程中出现的≥5%的仅有的3级AE事件。
研究人员发现AFP水平高，特别是高于400 ng / mL的患者似乎确实从这种药物中获益，有一种潜在的生物学解释是，因为具有高基线AFP的肿瘤生长因子信号传导和VEGF / VEGFR2途径可能影响对ramucirumab的敏感性。
肝癌是癌中之王，晚期肝癌靶向治疗一线方案只有索拉非尼，和去年获批的乐伐替尼，而这两种靶向药最终也将会耐药。免疫检查点抑制剂是近几年肿瘤治疗领域的明星分子，在多种肿瘤免疫治疗中显示出的良好临床收益，细胞免疫治疗也为患者提供了可观的生存获益。
肝癌会诊中心
这些新药物的研究无疑为走投无路的晚期肝癌患者提供了新的选择和希望，但是这些前沿药物的最新进展及临床效果只有权威的肝癌专家才了解，因此，患者在选择前一定要咨询权威专家。
全球肿瘤医生网希望通过中美专家联合诊疗的模式帮助更多的癌症患者和医生与美国专家建立联系，了解美国最新的治疗技术和药物，共同探讨病情，为癌症患者制定最佳诊疗方案，甚至是最新药物临床试验，帮助患者获得更多的生存希望和更优质的生活质量。
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黎功
北京清华长庚医院主任医师
教授 硕士生导师
Andrew Xiuxuan Zhu
麻省总医院肝癌研究中心主任
科室：肝癌
专长：结直肠癌、食管癌、胆囊癌、胃肠癌、胰腺癌、肝癌
参考资料：
https://www.onclive.com/web-exclusives/novel-agents-offer-hope-in-hepatocellular-carcinoma?p=2