2019肾癌治疗方案最新盘点（靶向及免疫）
近年来，随着肾癌分子靶向药的先后获批上市，开启了肾癌靶向治疗时代。至今，美国FDA已先后批准了10种靶向药物用于晚期肾癌的一线或序贯治疗，包括厄洛替尼、舒尼替尼、索拉非尼、培唑帕尼、阿西替尼、替西罗莫司、依维莫司、贝伐珠单抗、卡博替尼以及仑伐替尼；2种免疫治疗药物，包括纳武利尤单抗及Aldesleukin。今天，Rossy就给大家系统盘点一下：
研发公司 | 药物靶点 | 靶向药物名称 | 上市时间 | 中国是否上市 |
百时美施贵宝 | PD-1 | Nivolumab （纳武单抗） | 2015 | √ |
卫材 | VEGFR | lenvatinib （乐伐替尼） | 2015 | √ |
诺华 | mTOR | everolimus （依维莫司） | 2009 | √ |
惠氏 | mTOR | temsirolimus （替西罗莫司） | 2007 | × |
辉瑞 | PDGFRα/β,VEGFR1/2/3, KIT, FLT3, RET | sunitinib （舒尼替尼） | 2006 | √ |
基因泰克 | VEGF | Bevacizumab （贝伐珠单抗） | 2004 | √ |
葛兰素史克 | VEGFR, PDGFR, KIT | Pazopanib （帕唑帕尼） | 2009 | √ |
辉瑞 | KIT, PDGFRβ, VEGFR1/2/3 | axitinib （阿昔替尼） | 2012 | √ |
武田 | FLT3, KIT, MET, RET, VEGFR2 | Cabozantinib （卡博替尼） | 2011 | × |
来源：全球肿瘤医生网 |
肾癌的靶向药物有两类，一种是抗血管生成的酪氨酸激酶抑制剂，还有一种是mTOR抑制剂。
1、抗血管生成类的靶向药物
透明细胞肾癌具有VHL基因突变（突变频率达36%），这导致肿瘤细胞产生很多的VEGF蛋白，VEGF过多使得血管生成增加。一些TKI类药物通过阻断VEGF来控制肿瘤新血管的形成。
❆ 贝伐珠单抗（安维汀®）：靶点VEGFA。2010年2月中国获批上市，目前已纳入国家乙类医保目录。与安慰剂相比，接受贝伐珠单抗治疗的患者的无进展生存期(PFS)显著延长，中位PFS：10.2个月 vs 5.4个月，客观缓解率(ORR)也显著提高，ORR为30% vs 12%。接受贝伐珠单抗与interferon alfa联合治疗的患者中位总生存期(OS)为23个月vs 21个月(单独接受interferon alfa治疗)。
❆ 索拉非尼（多吉美®）：靶点VEGFR1/2/3、PDGFR-β、B-raf、KIT、RET、C-Raf、FLT3。2006年9月中国获批上市，目前已纳入国家乙类医保目录。2006年，作为进入中国市场的第一个肾癌分子靶向药物，索拉非尼开启了晚期肾癌靶向治疗的大门。索拉非尼一线治疗晚期肾癌患者生存获益显著，无进展生存期(PFS)约9.1个月，总生存期(OS)长达29.3个月。
❆ 阿西替尼（英立达®）：靶点VEGFR1/2/3、PDGFR。2015年4月中国获批上市，目前已纳入国家乙类医保国家目录。阿西替尼用于一次全身治疗失败后进展的肾细胞癌，中位无进展生存期：6.7个月；中位总生存期：20.1个月；客观缓解率：19.4%。
❆ 舒尼替尼（索坦®）：靶点PDGFR-α/β、VEGFR1/2/3、CSF1R、KIT、RET、FLT3。2007年10月中国获批上市，目前已纳入国家乙类医保国家目录。舒尼替尼用于治疗原发性肾癌，中位无进展生存期：12个月；客观缓解率：27.5%。
❆ 培唑帕尼（维全特®）：靶点PDGFR-α/β、VEGFR1/2/3、ITK、CSF1R、B-raf、KIT、FGFR1/3、LCK。2017年2月中国获批上市，目前已纳入国家乙类医保目录。培唑帕尼用于晚期肾细胞癌患者的一线治疗，以及曾接受细胞因子治疗的晚期肾细胞癌患者的治疗，该产品的获批为中国晚期肾癌患者提供了新的治疗选择。中位无进展生存期：9.2个月；客观缓解率：30%；中位总生存期：22.9个月。
❆ 卡博替尼（Cabometyx®）：靶点VEGFR1/2/3，TYRO3，ROS，UFO，TIE2，c-Met/HGFR，KIT，NTRK2，RET。2016年，FDA首次批准该药用于治疗既往接受过抗血管生成治疗的晚期RCC患者，2017年12月19日，FDA批准片剂卡博替尼一线治疗晚期肾癌(RCC)患者，中国还未获批上市，目前国内有仿制药在研。中位总生存期：26.6个月；客观缓解率：20%，死亡风险降低20％。
❆ 仑伐替尼（乐卫玛®）：靶点PDGFR-α、VEGFR1/2/3、FGFR1/2/3/4、KIT、RET。2018年9月中国获批上市肝癌适应症，肾癌国内还未获批。仑伐替尼目前还未纳入医保，有仿制药在研。仑伐替尼联合依维莫司用于治疗晚期或转移性肾细胞癌患者，中位无进展生存期：14.6个月；客观缓解率：37%；中位总生存期：25.5个月。
❆ 厄洛替尼（特罗凯®）：靶点EGFR。
❆ Tivozanib（Fotivda®）：靶点VEGFR1/2/3。2017年8月获欧洲药物管理局(EMA)批准上市。中国未获批上市，目前无仿制药在研。Tivozanib的具体适应症为用于晚期肾细胞癌成人患者的一线治疗、之前接受过细胞因子一线治疗但是疾病进展的且未接受过血管内皮生长因子受体(VEGFR)及mTOR通路抑制剂疗法的晚期肾细胞癌患者。中位无进展生存期：11.9个月，严重不良事件发生率更低。
2、mTOR抑制剂
mTOR是细胞内的一种激酶，调节细胞生长、存活及血管生成相关蛋白的表达，诱导肿瘤细胞增殖、生长及代谢。
❆ 依维莫司（飞尼妥®）：靶点mTORC2、mTORC1。2013年1月中国获批上市，目前已纳入国家乙类医保目录。依维莫司用于舒尼替尼或索拉非尼治疗后进展的转移性肾细胞癌，中位无进展生存期：4.9个月，客观缓解率：2%。
❆ 替西罗莫司（Torisel ®）：靶点mTORC2、mTORC1。2007年5月美国首批，中国未获批上市，但有仿制药在研。替西罗莫司用于治疗转移性肾细胞癌，中位总生存期：10.9个月；中位无进展生存期：5.5个月；总缓解率：8.6%。
3、免疫治疗药物
❆ 纳武利尤单抗（欧狄沃®）：靶点PD-1。2018年6月中国获批上市非小细胞肺癌适应症，肾癌国内还未获批。纳武利尤单抗用于经mTOR抑制剂治疗后疾病进展的晚期肾细胞癌，中位总生存期：25个月；总缓解率：21.5%。
近两年PD-1单抗与CTLA-4单抗联合、PD-1/PD-L1单抗与酪氨酸激酶抑制剂（TKI）或贝伐珠单抗联合的Ⅰ/Ⅱ期临床研究取得显著疗效，随后开展了一系列与目前一线治疗舒尼替尼比较的Ⅲ期临床研究。目前晚期肾癌免疫联合治疗已经开展了五个大型临床研究，已经公布了前四项研究的结果：
KEYNOTE-426：
KEYNOTE-426研究是一项随机对照三期临床试验，与舒尼替尼对照，帕博利珠单抗联合阿昔替尼用于晚期肾癌的一线治疗。纳入人群主要是局部复发或者转移性透明细胞癌，按照1：1随机分组，主要研究终点为总生存期(OS)及无进展生存期(PFS)，关键次要终点为客观缓解率(ORR)。
研究结果显示，KEYNOTE-426研究达到了三个终点指标，具有显著统计学意义和临床意义的改善。治疗组和对照组一年总生存率（OS）分别为89%和78%，风险比（HR）为0.56，也就是说，治疗组比对照组OS延长将近50%；治疗组PFS为15.1个月，而对照组为11.1个月；治疗组客观缓解率（ORR）相比对照组提高了近一倍，达到了59.3%。
整体来看，KEYNOTE-426研究结果显示，免疫联合治疗相比既往标准一线治疗可以进一步提高了疗效，同时，KEYNOTE-426是目前第一个肾癌人群PFS超过了12个月的临床研究。
KEYNOTE-426研究在整体生存、无进展生存和客观缓解方面取得了显著以及临床上有意义的改善，与一线标准治疗舒尼替尼相比，免疫联合治疗显著提高了晚期肾癌患者的OS和PFS，晚期肾癌一线治疗慢慢的倾向于靶向联合免疫治疗。
Checkmate 214：
Checkmate 214研究是纳武单抗（nivolumab）联合依匹单抗（ipilimumab）与舒尼替尼对照用于晚期肾癌的一线治疗，2017年ESMO会议上公布了研究结果，显示IMDC评分为中高危人群免疫联合治疗组OS、PFS和ORR都优于舒尼替尼对照组。
总生存期OS：在中等-高风险人群中，接受Opdivo联合低剂量Yervoy治疗，在30个月总生存率达到60％，而接受舒尼替尼治疗的患者总生存率达到47％[HR=0.66(95％CI:0.54,0.80);P<0.0001]。
客观缓解率ORR：接受Opdivo联合低剂量Yervoy，ORR达到42％；舒尼替尼组ORR为29%（p=0.0001）。超过一半（52％）对Opdivo联合低剂量Yervoy有反应，其中中等-高风险患者的反应至少持续18个月，28％的患者对舒尼替尼有反应。
完全缓解（CR）：接受Opdivo联合低剂量Yervoy的CR率为11％，舒尼替尼组CR率为1％
IMmotion151：
在去年的ASCO-GU会议上公布的IMmotion151研究，是PD-L1单抗阿特珠单抗（atezolizumab）联合贝伐珠单抗对比舒尼替尼用于晚期肾癌一线治疗的Ⅲ期临床研究，主要终点为研究者评估的PD-L1表达阳性（IC≥1%）患者PFS及意向治疗人群（ITT）的OS。
研究共入组915例患者，其中PD-L1阳性患者362例（40%），结果显示在PD-L1阳性患者中，PD-L1单抗atezolizumab与贝伐珠单抗联合治疗组获得的中位无进展生存期PFS显著优于对照舒尼替尼治疗组（11.2个月对7.7个月，HR 0.74，P＝0.02），客观缓解率ORR分别为43%与35%，生存数据尚未成熟，但统计学显示有利于联合治疗组（HR 0.68）。
JAVELIN Renal101:
JAVELIN Renal101研究是一项对比Avelumab联合阿昔替尼与舒尼替尼对照用于晚期肾癌一线治疗的随机3期临床试验，主要研究终点同样是PD-L1表达阳性患者的PFS与OS。
中位无进展生存期（PFS） - 联合组中为13.8个月，舒尼替尼组7.2个月；结果显示，特别适用于癌细胞检测为PD-L1阳性的患者。
在PD-L1阳性的患者中，使用avelumab加阿昔替尼治疗的肿瘤缩小的患者比例为55.2％，舒尼替尼治疗组比例为25.5％。
分析表明所有亚组都可以从联合治疗中获益。
很多人说我们现在靶向药物其实已经有很多，那么在免疫联合治疗时代，怎样选择晚期肾癌的一线治疗？
首先，过去十年确实是晚期肾癌的靶向治疗时代，但是免疫治疗的出现，意味着靶向治疗不再是一家独大，免疫靶向联合将会逐渐成为主流。
对于中高危人群，这四个大型临床研究都支持免疫联合治疗要优于单独的靶向治疗。
对于低危人群，PD-1单抗与CTLA-4单抗免疫与免疫的联合没有明显优势，但是免疫与靶向的联合相对于靶向治疗还是存在优势的。但是在实际中，低危人群无论是单独靶向药物还是免疫与靶向联合治疗，需要考虑更多的因素来权衡，包括经济成本、不良反应等。
国内靶向药物均进入医保，因此如果治疗效果和免疫联合治疗的费用或不良反应等无法均衡，那么我觉得靶向药物依然是低危人群一个不错的治疗选择，当然这其中有个别预后不良因素的人群，如肉瘤样分化，依然需要去联合。
因此未来晚期肾癌的一线治疗，需要考虑的因素越来越多，生物标记物研究进行个体化指导迫在眉睫。
权威肾癌专家推荐Toni Choueiri
丹娜法伯癌症研究院泌尿生殖系统肿瘤及肾癌中心主任，哈佛大学医学院副教授
会诊电话：400-66-7998
他是丹娜法伯癌症研究院肾癌项目的领导者之一；担任NCCN肾和睾丸癌专家小组成员，担任医学科学指导委员会肾癌协会的主席。
Toni教授热衷于研发泌尿生殖系统恶性肿瘤和肾细胞癌的新疗法及生物标记物，是所有泌尿生殖系统恶性肿瘤三期临床试验的主要研究员
北京大学肿瘤医院肾癌黑色素瘤内科副主任