4.Panitumumab(帕尼单抗)
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2019结直肠癌用药方案大盘点（化疗、靶向、免疫治疗）！
结直肠癌是常见的恶性肿瘤之一，在我国，结直肠癌发病率在男性、女性中的排名分别为第4位、第3位，近一半患者首诊即为晚期或由于手术后复发转移进入晚期疾病状态，对于这些患者的治疗策略是以化疗为基础的综合治疗，与最佳支持治疗相比，能显著延长生存期，并改善生活质量。近两年，随着肿瘤分子靶向研究的不断深入，靶向药物的疗效越来越好，副反应小，让临床医生和患者有了更多的治疗选择，下面我们一起来盘点下结直肠癌目前都有哪些用药方案。
结直肠癌整理治疗方案
（1）在治疗前推荐检测肿瘤K－ras、N－ras、BRAF基因状态，EGFR不推荐作为常规检查项目。
（2）联合化疗应当作为能耐受化疗的转移性结直肠癌患者的一、二线治疗。推荐以下化疗方案：FOLFOX或FOLFIRI，或联合西妥昔单抗（推荐用于K－ras、N－ras、BRAF基因野生型患者），CapeOx、FOLFOX或FOLFIRI，或联合贝伐珠单抗。
（3）三线以上化疗的患者推荐试用靶向药物或参加开展的临床试验。对在一、二线治疗中没有选用靶向药物的患者也可考虑伊立替康联合靶向药物治疗。
（4）三线及三线以上标准系统治疗失败患者推荐瑞戈非尼或参加临床试验。对在一、二线治疗中没有选用靶向药物的患者也可考虑伊立替康联合西妥昔单抗（推荐用于K－ras、N－ras、BRAF基因野生型）治疗。
（5）不能耐受联合化疗的患者，推荐氟尿嘧啶＋亚叶酸钙方案或卡培他滨单药，或联合靶向药物。不适合氟尿嘧啶＋亚叶酸钙方案的晚期结直肠癌患者可考虑雷替曲塞单药治疗。
（6）姑息治疗4～6个月后疾病稳定但仍然没有R0切除机会的患者，可考虑进入维持治疗（如采用毒性较低的氟尿嘧啶＋亚叶酸钙，或卡培他滨单药联合靶向治疗，或暂停全身系统治疗），以降低联合化疗的毒性。
（7）对于BRAF基因V600E突变患者，如果一般状况较好，可考虑FOLFOXIRI或联合贝伐珠单抗的一线治疗。
（8）晚期患者若一般状况或器官功能状况很差，推荐最佳支持治疗。
（9）如果转移局限于肝和（或）肺，参考肝转移和肺转移治疗原则。
（10）结直肠癌局部复发者，推荐进行多学科评估，判定能否有机会再次切除或放疗。如仅适于化疗，则采用上述晚期患者药物治疗原则。
结直肠癌患者的化疗方案选择
目前用于治疗晚期结直肠癌的化疗药物包括 ：氟尿嘧啶（包括口服制
剂卡培他滨）、奥沙利铂和伊立替康。
一诱导治疗
1. 三药方案
FOLFOXIRI［23］：伊立替康 165 mg/m2，静脉输注， d1 ；奥沙利铂 85 mg/m2，静脉输注， d1 ；LV 400 mg/m2，静脉输注， d1； 5-FU 1 600 mg/（m2·d）×2 d 持续静脉输注（总量 3 200 mg/m2，输注 48 小时），第 1 天开始。每 2 周重复。
2. 双药方案
（1） 奥 沙 利 铂 为 基 础 的 方 案， 如 FOLFOX、CapeOx，具体见结肠癌辅助治疗。
（2） 伊立替康为基础的方案 ： FOLFIRI ：伊立替康 180 mg/m2，静脉输注 2 小时， d1 ； LV 400 mg/m2，静脉输注 2 小时， d1 ； 5-FU 400 mg/m2，静脉推注，d1，然后 2 400 mg/m2， 46 ～ 48 小时持续静脉输注。每 2 周重复。
3. 单药方案
如患者不能耐受强烈初始治疗，可使用输注 5-FU/LV 或卡培他滨（具体见辅助治疗），或单药伊立替康（伊立替康 125 mg/m2，静脉输注30 ～ 90 分钟， d1、 d8，每 3 周重复 ；或伊立替康300 ～ 350 mg/m2，静脉输注 30 ～ 90 分钟， d1，每 3 周重复）。或伊立替康 180 mg/m2，静脉输注 2 小时，d1，每 2 周重复。
经上述治疗后如患者一般状况未获改善，应予最佳支持治疗。
二维持治疗
OPTIMOX1 试验结果表明，在接受 FOLFOX 作为一线治疗的转移性结直肠癌患者中，采用间歇使用奥沙利铂的“打打停停”（stop and go）策略，可减少神经毒性但并不影响总生存［26］。因此，在使用双药联合化疗 3 ～ 6 个月后，如疾病 CR/PR/SD，可停用不良反应较大的奥沙利铂或伊立替康，而继续方案中的其他药物维持治疗，直到肿瘤进展，可延长无进展生存期，但总生存期获益不明显。
三二、三线及后续化疗选择
二线化疗方案选择取决于一线治疗方案，奥沙利铂为基础和伊立替康为基础的方案可互为一、二线。根据患者体能状况，选择单药或联合治疗方案。
三线以上化疗的患者推荐试用靶向药物或参加开展的临床试验。对在一、二线治疗中没有选用靶向药物的患者也可考虑伊立替康联合靶向药物治疗。
结直肠癌靶向治疗方案
截止目前国内外已经获得批准的结直肠癌靶向及免疫治疗药物列表：
1.贝伐珠单抗
通用名：安维汀
英文名：Avastin
分子结构名：贝伐单抗
主要适用症：结肠直肠癌
产地：罗氏
贝伐单抗（Avastin®）是重组的人源化单克隆抗体。2004年2月26日获得FDA的批准，是美国第一个获得批准上市的抑制肿瘤血管生成的药。
贝伐珠单抗单药的有效率较低，通常推荐与化疗联合使用。
联合化疗方案：IFL、FOLFIRI、FOLFOX及CapeOX；使用剂量：5mg/kg（2周方案）及7.5mg/kg（3周方案）。
IFL方案联合贝伐珠单抗治疗晚期结直肠癌，将OS由15.6个月提高至20.3个月（AVF2107研究）。
贝伐珠单抗联合FOLFIRI方案作为一线治疗，其有效率为58.7%，PFS为10.3个月（FIRE3研究）。
贝伐珠单抗分别联合FOLFOX或FOLFIRI作为一线治疗，PFS达到11.3个月，OS达到31.2个月（CALGB80405研究）。
2.西妥昔单抗
通用名：爱必妥
英文名：CETUXIMAB SOLUTION FOR INFUSION
分子结构名：西妥昔单抗
主要适用症：结肠直肠癌
产地：德国默克里昂
在使用西妥昔单抗治疗前必须行RAS基因检测，全野生型的患者才可使用西妥昔单抗。西妥昔单抗单药有效率只有20%左右，通常推荐与化疗联合使用。
FOLFIRI及FOLFOX；使用剂量：400mg/m2首剂后每周250mg/m2。
在RAS野生型患者，西妥昔单抗联合FOLFIRI方案或FOLFOX方案均比单纯化疗带来明显的PFS和OS延长。
3.瑞戈非尼
通用名：拜万戈
英文名：regorafenib
分子结构名：瑞格非尼
主要适用症：转移性结肠直肠癌
产地：美国拜耳公司
适用人群：2012年9月，瑞格菲尼被FDA批准治疗晚期结肠癌。2017年5月，我国CFDA也已经批准瑞戈非尼用于分别用于治疗既往接受过以氟尿嘧啶、奥沙利铂和伊立替康为基础的化疗，以及既往接受过或不适合接受抗VEGF治疗、抗EGFR治疗（RAS野生型）的转移性结直肠癌（mCRC)患者。
通用名：维克替比
英文名：Erbitux cetuximab
分子结构名：帕尼单抗
主要适用症：转移性结肠直肠癌
产地：美国Amgen安进公司
结直肠癌治疗药Vectibix(panitumumab）、帕尼单抗，是第一个完全人源化单克隆抗体，其靶向作用于表皮生长因子受体（EGFR）。2005年7月，Panitumumab获得FDA快速通道审批资格。2005年底，安进公司及其合作伙伴Abgenix公司共同向FDA提交了该品生物制剂许可申请，用于治疗化疗失败后转移性结直肠癌。
5.Ziv-aflibercept(阿柏西普)
英文名：Zaltrap(ziv-aflibercept for solution for infusion)
分子结构名：阿柏西普
主要适用症：转移性结肠直肠癌
产地：赛诺菲
阿柏西普于2012年被美国FDA批准治疗晚期结直肠癌，它是一种嵌合蛋白药物，通过抑制人血管内皮生长因子VEGF来限制肿瘤营养供给，进而抑制肿瘤增殖。
Aflibercept与体内循环的VEGF结合并且起到“VEGF陷阱”一样的作用。 因此，其分别抑制血管内皮生长因子亚型VEGF-A和VEGF-B以及胎盘生长因子（PGF）的活性，分别抑制绒毛膜囊肿或肿瘤中新血管的生长。 可以说，Aflibercept的目的是“饿死”肿瘤组织。
6.雷莫芦单抗 （Cyramza）
英文名：ramucirumab
分子结构名：雷莫卢单抗
主要适用症：结肠直肠癌
产地：美国礼来公司
Cyramza在2014年陆续被美国FDA批准治疗胃癌，结直肠癌和非小细胞肺癌。
由于肿瘤组织的增大都会经历angiogenesis的过程，即在肿瘤组织周边形成新生血管来给肿瘤细胞运输营养。因此抑制这一过程可以抑制大多肿瘤的增殖。参见下图：
Cyramza是一种单克隆抗体药物，它主要通过和血管内皮生长因子受体（VEGFR2）结合，抑制肿瘤周边的新血管生成，抑制肿瘤的营养供给，进而达到抑制肿瘤增殖的效果。
7.呋喹替尼
商品名：爱优特
适用症：9月5日在中国获批用于治疗既往接受过氟尿嘧啶类、奥沙利铂和伊立替康为基础的化疗，以及既往接受过或不适合接受抗血管内皮生长因子（VEGF）治疗、抗表皮生长因子受体（EGFR）治疗（RAS野生型）的转移性CRC患者。
产地：中国
呋喹替尼是一种国产的高选择性VEGFR长效抑制剂，其作用机理和瑞戈菲尼类似。呋喹替尼在结直肠癌的三线治疗中的效果良好。因此既往治疗失败的结肠癌患者可以选择使用。
7.opdivo
英文名：nivolumab
分子结构名：纳武单抗
主要适用症：结肠直肠癌
产地：美国百时美施贵宝
小野制药(Ono)和百时美施贵宝(Bristol Myers Squibb，BMS)联合研发，2014年7月获得日本医药品医疗器械综合机构(PMDA)批准， 2014年12月获得美国食品药品管理局(FDA)批准，2015年6月获得欧洲药物管理局(EMA)批准，2018年6月获得中国食品药品监督管理局(CFDA)批准上市，并由小野制药在日本地区销售，由百时美施贵宝在美国、欧洲和中国销售，商品名为欧狄沃®。
结直肠癌最新治疗进展
1TAS-102（Lonsurf）
1TAS-102（Lonsurf）
TAS102是一种口服化疗药，由抗肿瘤核苷类似物FTD（三氟胸苷，trifluridine）和胸苷磷酸化酶抑制剂TPI组成。
TAS102+贝伐单抗治疗的TT-B组mPFS为9.2个月，明显高于传统治疗的卡培他滨+贝伐单抗C-B组的7.8个月，可以明显提高晚期初治结直肠癌患者的无进展生存期。有望成为此类患者新的一线治疗选择。
2三药联合方案突破性疗法有哪些益处？
2三药联合方案突破性疗法有哪些益处？
encorafenib，binimetinib和西妥昔单抗三药联合对于BRAF突变患者而言，这是一个很大的变化，因为多项研究显示BRAF抑制剂与MEK抑制剂的三药组合在难治性患者中，可见反应率超过30％，这是前所未闻的。
最近在2018年胃肠癌世界大会上提交的数据显示，三药联合不仅反应率高，而且PFS和OS也很长。这就是在一线治疗中开发试验的原因。有趣的是，这种三联体不含有细胞毒素的靶向药物。这表明，它可以聪明地识别肿瘤的分子，在产生显着的临床效果的同时而不会产生大量毒性。
3免疫治疗的进展有哪些？
3免疫治疗的进展有哪些？
对于MSI-H肿瘤，nivolumab和ipilimumab组合有机会获得一线治疗，因为疗效数据似乎非常有说服力。
对于微卫星稳定肿瘤，我们是否应该将免疫疗法与标准化疗-FOLFOX /贝伐单抗与nivolumab联合使用。
想了解结直肠癌的最新诊疗方案，可请国内外知名结直肠癌专家会诊。
国际结直肠癌专家推荐
Jeffrey A. Meyerhardt博士
职称：内科副教授（哈佛医学院），主任医师
方向：肿瘤内科，消化道肿瘤
职务：胃肠道肿瘤中心临床主任，临床研究室副总监
国内结直肠癌专家推荐
张小田
主任医师 副教授 硕士生导师
国内知名肿瘤专家
进入靶向治疗时代，每个患有结直肠癌的患者都应该通过MSI检测、RAS和BRAF的突变分析，并且将来可能进行HER2扩增，基因检测（NGS）将纳入美国大多数患者的初步检查标准。我们生活在结直肠癌治疗的分子革命中，我们已经了解了很多关于结肠癌的分子遗传学以及如何将它转化临床治疗决策。未来还将有更多。