美国新型细胞疗法-ACE2016临床IND获批，精准打击晚期或转移性实体瘤
据《癌症研究》（CANCER RESEARC）报道，近日美国食品药品监督管理局（FDA），批准了一款γδ2 T细胞疗法——ACE2016的研究性新药临床试验申请（IND），用于治疗EGFR阳性的晚期或转移性实体瘤。
ACE2016：治疗靶向EGFR实体瘤的“新型细胞疗法”
据《癌症研究》（CANCER RESEARC）报道，近日美国食品药品监督管理局（FDA），批准了一款γδ2 T细胞疗法——ACE2016的研究性新药临床试验申请（IND），用于治疗EGFR阳性的晚期或转移性实体瘤。
1期临床研究将评估ACE2016在局部晚期或转移性EGFR表达实体瘤患者中的安全性、耐受性和药效学，预计于2024年下半年对首位患者进行给药。该研究不仅推进了下一代细胞疗法的开发，同时为治疗靶向EGFR的晚期实体瘤提供了新思路，全球肿瘤医生网小编也将持续关注并及时报道后续研究成果。除了ACE2016外，以下疗法也可用于治疗以EGFR靶点为主的晚期肿瘤，比如结直肠癌、肺癌、胰腺癌、乳腺癌等。
结直肠癌：CAR-T新药IND获批
结直肠癌（CRC）是第三大常见癌症，预计到2040年，新增病例将增加320万，由于CRC早期诊断的罕见性，当癌细胞浸润或转移到周围组织时，现有的手术、化疗和放疗等治疗方法并不能完全抑制CRC的进展、转移和复发，从而将严重威胁患者的生命健康。因此，开发有效且可耐受的疗法至关重要。近年来，过继性嵌合抗原受体T（CAR-T）细胞疗法在结直肠癌治疗领域显示出良好的应用潜力，CAR-T细胞治疗结直肠癌的主要靶点包括CEA、EGFR、HER-2等，详见下表：
表1 CAR-T细胞治疗结直肠癌的临床试验
据Chimeric Therapeutics的公告，FDA已批准CHM2101的研究性新药申请，用于治疗胃肠道癌症患者。CHM2101是一种新型CDH17靶向CAR-T细胞疗法，1/2期临床试验（NCT06055439）将针对晚期结直肠癌、胃癌、消化道神经内分泌肿瘤（NET）。
除此之外，在一项使用CEA-CAR-T细胞（NCT02349724）治疗CEA阳性结直肠癌（CRC）的Ⅰ期试验中，对10名患有复发性和难治性CRC转移的患者，给予CAR-T细胞回输治疗。结果显示，在10例患者中，7例在CAR-T细胞治疗后稳定，其中2例稳定超过30周，2例出现肿瘤缩小。且治疗期间未见与CAR-T细胞治疗相关的严重不良反应。
目前，国内多家癌症中心启动T细胞疗法临床实验，针对各类晚期实体瘤进行临床招募。
想寻求CAR-T、TILs、TCR-T及其他国内外新抗癌治疗帮助的患者，可先将病历、近期病理检查结果等，提交至全球肿瘤医生网医学部（400-666-7998）进行初步评估，一旦审核通过，有机会获得”天价“疗法免费治疗的机会。
肺癌：古巴肺癌疫苗5年生存率从0升至23%
肺癌的发病率较高，每年约有超过200万例新发肺癌病例，但预后较差，仅有18%的患者能在确诊五年后存活下来，近年随着古巴肺癌疫苗（包括一代疫苗Cimavax-EGF、二代疫苗Vaxira）等免疫疗法的出现，为肺癌患者带来了“一线生机”！
Cimavax-EGF是一种人重组抗表皮生长因子（EGF）耗竭免疫疗法，由载体蛋白重组P64、人重组EGF偶联而成，2014年获古巴国家药品和医疗器械控制中心（CECMED）批准，用于治疗晚期肺癌，尤其是非小细胞肺癌患者，以延缓肿瘤生长、改善患者的生活质量。目前已在阿根廷、哥伦比亚、秘鲁、波斯尼亚、黑塞哥维那等国获批使用。
《Front Oncol（肿瘤防治杂志）》发表的Cimavax-EGF的Ⅲ期临床研究，共纳入405例晚期NSCLC患者，将其随机分为CIMAvax-EGF疫苗接种组、对照组（接受支持性治疗）。结果如下：
中位总生存期（OS）：疫苗接种组（12.43个月）vs 对照组（9.43个月）；
2年生存率：疫苗接种组（37%）vs 对照组（20%）；
5年生存率：疫苗接种组（23%）vs 对照组（0%）。
图1 两例患者接受CIMAvax-EGF治疗前后的CT对比
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胰腺癌：TCR-T治疗6个月，部分缓解率达72%
一例患有KRAS突变的71岁进行性转移性胰腺癌患者，在接受手术（开放式Whipple切除术）、放化疗等治疗后效果不理想，癌细胞转移至肺部。抱着最后的希望，该患者接受了靶向KRASG12D的TCR-T细胞治疗，并在回输细胞前，接受了环磷酰胺+托珠单抗预处理。
幸运的是，该患者在TCR-T治疗后第21天，血小板计数及绝对中性粒细胞得以恢复；在治疗第1个月，影像学检查示肺转移病灶消退；在治疗后6个月，部分缓解（PR）率达72%。
图1 TCR-T治疗前后，胸部影像学结果对比
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注：上图显示了回输TCR-T前、治疗后第85天和176天时，患者胸部增强计算机断层扫描对比，其中大约91.5%的T细胞，被转导为表达KRASG12D反应性TCR，箭头突出显示治疗前后的病变。
乳腺癌：NK/CAR-NK开辟新的治疗赛道
乳腺癌（BC）是女性癌症死亡最常见的原因，其常见治疗靶点是HER2、EGFR、CAK4/6等。根据美国癌症协会的年度癌症统计数据，2022年，乳腺癌几乎占所有新诊断癌症病例（男性及女性）的15%，其中约30%的BC患者会发生转移，而转移性乳腺癌患者的平均生存时间约为2年左右。
目前乳腺癌通常采用多种治疗方法联合应用，包括手术、放射治疗、免疫治疗（如NK/CAR-NK疗法）、化疗、抗内分泌治疗等。过继细胞疗法是癌症免疫疗法的一个分支，是利用免疫细胞攻击癌细胞，其中自然杀伤（NK）细胞是先天免疫的重要组成部分，在无需事先用抗原刺激的情况下，摧毁肿瘤细胞至关重要，自体或同种异体使用NK/CAR-NK细胞疗法为乳腺癌治疗提供了新的选择。
在一项“使用同种异体/自体NK细胞治疗复发性乳腺癌”的临床研究中，共纳入36例复发性乳腺癌患者，分别给予同种异体或自体NK细胞。结果显示，NK细胞显著改善了患者的临床结果和免疫系统功能，并减少了循环肿瘤细胞的数量，且使用同种异体NK细胞比使用自体细胞具有更好的临床效果。此外，EGFR-CAR-NK92细胞系配合溶瘤性单纯疱疹病毒1（oHSV-1），有望治疗癌细胞已转移至大脑的EGFR阳性乳腺癌。
其他新兴抗癌疗法
1质子治疗：降低乳腺癌心肺辐射风险放射治疗虽然降低了乳房或胸壁和局部区域的癌症，但其后果也不容忽视，比如左胸部病灶接受放疗时，可能存在部分心脏辐射的风险；当胸部或胸壁接受放疗时，部分肺部同样受到辐射。
而随着质子治疗的出现，打破了传统的放疗模式，虽然质子治疗也属于放射治疗的一种，但其使用的是质子（即带正电的亚原子粒子），而非传统的X射线来杀死癌细胞，可在组织内指定深度停止，在达到与传统放疗相媲美效果的同时，还可减少对邻近健康组织和器官的肿瘤性损伤，适用于儿童、成人部分癌肿。比如在乳腺癌的治疗过程中，质子治疗可减少对心脏和肺部的辐射数量（详见下图）。
▲图源“UF Health”，版权原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除
注：红色、黄色、绿色和蓝色表示参与辐射的组织。红色表示高剂量辐射，蓝色表示低剂量辐射。通过对比图看不出，与传统放疗相比，质子治疗心肺等组织的放射损伤明显更少。
2电场疗法：可“居家”治疗的物理疗法电场疗法（TTFields）是一种便携式、无创的局部物理疗法，于2015年获得FDA批准，用于治疗新诊断/复发性胶质母细胞瘤、恶性胸膜间皮瘤，其原理是通过交替的低强度、中频电场，干扰肿瘤细胞的有丝分裂，从而致使有丝分裂停滞及细胞凋亡，最终达到抑制肿瘤生长和扩散的目的。该疗法可在几乎不伤害健康细胞的同时，将癌细胞杀死。
美国Novocure公司开发了一款肿瘤电场治疗产品（Optune），获FDA批准用于治疗复发及新诊断的胶质母细胞瘤（GBM）成人患者，Optune组成及佩戴示例图如下：
▲图源“NOVOCURE”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除
其他新兴抗癌疗法
1质子治疗：降低乳腺癌心肺辐射风险
放射治疗虽然降低了乳房或胸壁和局部区域的癌症，但其后果也不容忽视，比如左胸部病灶接受放疗时，可能存在部分心脏辐射的风险；当胸部或胸壁接受放疗时，部分肺部同样受到辐射。
而随着质子治疗的出现，打破了传统的放疗模式，虽然质子治疗也属于放射治疗的一种，但其使用的是质子（即带正电的亚原子粒子），而非传统的X射线来杀死癌细胞，可在组织内指定深度停止，在达到与传统放疗相媲美效果的同时，还可减少对邻近健康组织和器官的肿瘤性损伤，适用于儿童、成人部分癌肿。比如在乳腺癌的治疗过程中，质子治疗可减少对心脏和肺部的辐射数量（详见下图）。
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注：红色、黄色、绿色和蓝色表示参与辐射的组织。红色表示高剂量辐射，蓝色表示低剂量辐射。通过对比图看不出，与传统放疗相比，质子治疗心肺等组织的放射损伤明显更少。
电场疗法（TTFields）是一种便携式、无创的局部物理疗法，于2015年获得FDA批准，用于治疗新诊断/复发性胶质母细胞瘤、恶性胸膜间皮瘤，其原理是通过交替的低强度、中频电场，干扰肿瘤细胞的有丝分裂，从而致使有丝分裂停滞及细胞凋亡，最终达到抑制肿瘤生长和扩散的目的。该疗法可在几乎不伤害健康细胞的同时，将癌细胞杀死。
美国Novocure公司开发了一款肿瘤电场治疗产品（Optune），获FDA批准用于治疗复发及新诊断的胶质母细胞瘤（GBM）成人患者，Optune组成及佩戴示例图如下：
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小编寄语
癌症是一种严重且复杂的疾病，其发病率和死亡率均较高。很多癌症都是由体细胞突变引起的，这些突变可能导致异常蛋白质（也称为“新抗原”）的产生，其中一些蛋白质是癌细胞独有的，在正常细胞中并不存在。在健康状态下，机体免疫系统的监视机制可以识别并消除这些异常细胞（包括病原体和癌细胞等）。然而，癌细胞通常会形成逃避免疫识别和破坏的机制，从而导致肿瘤复发或传统治疗效果不佳，免疫疗法也就此产生。
免疫疗法是一种突破性的癌症治疗方法，包括癌症疫苗、T细胞疗法（CAR-T、TCR-T、TIL疗法）、NK细胞疗法等，它是利用免疫系统的力量来靶向和消除癌细胞，为传统治疗效果不佳者带来了新的希望，有助于延长患者的生存期、降低肿瘤复发的几率。如果您对目前的治疗方案不满意，或想寻求国内外先进抗癌技术的帮助，可致电全球肿瘤医生网医学部（400-666-7998），申请国际会诊。
参考资料
[1]Hao-Kang Li,et al.ACE2016: an off-the-shelf EGFR-targeting γδ2 T cell therapy against EGFR-expressing solid tumors [abstract].In: Proceedings of the American Association for Cancer Research Annual Meeting 2023 Apr 14-19.
https://aacrjournals.org/cancerres/article/83/8_Supplement/LB089/725612/Abstract-LB089-ACE2016-an-off-the-shelf-EGFR
[2]Crombet Ramos T,et al.The Position of EGF Deprivation in the Management of Advanced Non-Small Cell Lung Cancer. Front Oncol. 2021 Jun 15;11:639745.
https://www.frontiersin.org/journals/oncology/articles/10.3389/fonc.2021.639745/full
[3]Li H,et al.CAR-T cells for Colorectal Cancer: Target-selection and strategies for improved activity and safety. J Cancer. 2021 Jan 21;12(6):1804-1814.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7890323/
[4]https://www.biospace.com/article/releases/acepodia-announces-fda-clearance-of-investigational-new-drug-application-for-ace2016-a-first-in-class-allogeneic-anti-egfr-cell-therapy/
[5]https://www.onclive.com/view/fda-accepts-ind-for-novel-cdh17-targeted-car-t-cell-therapy-for-advanced-gastrointestinal-cancers
[6]https://www.frontiersin.org/journals/immunology/articles/10.3389/fimmu.2022.904137/full
[7]https://www.floridaproton.org/cancers-treated/breast-cancer
[8]https://www.thegreenjournal.com/article/S0167-8140(22)00189-X/fulltext
[9]https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/imcb.12658
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