转移灶消退！TIL疗法助力结肠癌患者“绝处逢生”！重拳出击肺癌、乳腺癌、宫颈癌等
《The Philadelphia Inquirer（费城问询报）》报道了一位来自美国密歇根州的转移性结肠癌患者-瑞安（Ryan）的坚强抗癌故事，她从47岁时开始出现不适症状，主要为疲倦、尿频和血便。随后被诊断为KRAS突变型结直肠癌，尽管接受了传统的手术治疗，但不幸的是癌症依然扩散到了膀胱和淋巴结，并转移到了肺部，她随后再次接受了手术、化疗、放疗等后续治疗，然而效果并不乐观。此时除了继续化疗，似乎没有其他更好的方案了。
不过天无绝人之路，经过多方咨询她了解到一项正在进行的TIL疗法的临床试验，之前发表的数据已证实，该方法可使20%~25%的转移性黑素瘤患者持久消退。抱着最后的希望，Ryan报名了该临床试验。幸运的是，她在接受TIL细胞治疗后，7个转移性肺部病灶均已消退！从确诊之初她以为自己活不过50岁，到如今不仅与家人一起度过了50岁生日，还在期待未来能有更多的时光陪伴家人！
Ryan的抗癌经历虽然是个案，但初次证明了突变型KRAS是一个易受攻击的靶标，这也意味着可使用基因工程技术，将个性化T细胞疗法扩展到实体瘤治疗领域，为实体瘤患者带来了新的希望，也让TIL疗法一时间名声大噪！
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TIL疗法助力结直肠癌患者，从放弃希望到“绝处逢生”
Ryan的入组过程并不十分顺利，刚开始因肿瘤太小，无法提供足够的恶性组织，而被推迟入组，不过万幸的是，Ryan最终还是成功入组。
入组后，医生先从她肺部病灶切除的肿瘤组织中，提取并筛选处可特异性识别突变KRAS G12D的CD8+ T细胞，这些细胞可精准杀伤Ryan体内的肿瘤细胞；之后将这些珍贵的细胞进行扩增培养，得到1480亿免疫细胞，最后再将这些宝贵的TIL细胞，通过静脉输注的方式，回输到Ryan体内。其中约75%CD8+ T细胞对突变型KRAS G12D有反应，并且对患者的其他突变没有可检测到的反应性。同时，Ryan随后也接受了IL-2（白细胞介素-2）治疗，以支持体内免疫细胞的生长和激活。在接受TIL细胞治疗40天后的第一次随访中，惊喜的发现：
1、病灶消退：CT显示患者所有7个转移性肺部病灶均已消退，在这些病变中，有6个病灶在治疗后9个月，完全消退或显示持续消退（详见图1）。
2、达到部分缓解（PR）：患者获得了9个月的部分缓解（根据实体瘤的反应评估标准），直到一个病灶（病灶3）消失。细胞治疗后约9个月，对左下肺进行了VATS切除术，以切除唯一的进展性病灶（病灶3）以及有反应的病灶（病灶2），正电子发射断层扫描呈阴性。病灶切除后4个月，患者临床上仍无疾病。
3、无严重不良反应：患者从白细胞介素-2治疗的影响中恢复后，该疗法未产生其他严重副作用。
图1 TIL细胞回输前、回输后6周/9个月时，胸部对比增强计算机断层扫描
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注：箭头突出显示的是治疗前后的肺部病变，主要显示的是7个病变中的4个，其余3个病变在治疗9个月时完全消退，故而未显示。
实体瘤克星TIL疗法：“以己之矛，攻己之盾”
肿瘤浸润的淋巴细胞（tumor-infiltrating lymphocytes，TIL）属于过继性免疫细胞疗法的一种，通过对患者肿瘤活检组织中分离的肿瘤细胞，进行DNA测序，鉴定出肿瘤的特定突变，进而筛选出能识别新抗原的TIL细胞，经扩增培养后，再回输到患者体内，是根据每个癌症患者量身定制的个体化抗癌疗法！
早在1986年，美国免疫学泰斗Steven博士在切除的恶性黑色素瘤病理组织中，发现除了存在大量肿瘤细胞外，居然还存在少部分淋巴细胞，更让人惊讶的是，这些淋巴细胞中存在针对肿瘤特异性突变抗原的T细胞，这说明机体已经先一步启动了对抗肿瘤的免疫反应，TIL疗法由此诞生。
TIL细胞是深藏在肿瘤组织中的宝藏，能够识别并靶向患者肿瘤的T细胞，杀伤能力是LAK细胞（即淋巴因子激活的杀伤细胞）的50~100倍，既可被招募到肿瘤部位直接对抗肿瘤；还可作为二线治疗，与多种抗癌方案联用，以增加抗癌效果，为乳腺癌、黑色素瘤、宫颈癌、肺癌等实体瘤患者带来了新的“曙光”！正所谓“杀不死我的，终将使我更强大”！
TIL疗法的主要治疗过程
1分离
通过手术等方式，切除患者体内的肿瘤病灶；然后将已切除的肿瘤组织制备成小碎片或单细胞悬浮液等，以便于分离出浸润淋巴细胞。
2培养和扩增在含有IL-2等因子的培养物中，对分离好的细胞进行激活，并将其扩增至临床相关水平，以远离癌症的免疫抑制作用。
3回输将制备好的这些强效、高度活化的TIL细胞，输回到患者体内，待肿瘤重新浸润后，通过诱导肿瘤细胞裂解，来促进肿瘤消退。
首款TIL产品-Lifileucel震撼上市！
▲截图源自“FDA官网”
2024年2月16日，全球首款TIL细胞药物-Lifileucel（商品名Amtagvi）获美国食品和药物管理局（FDA）加速批准，用于治疗既往接受过PD-1治疗的转移性或不可切除的黑色素瘤，它是首个同时也是目前唯一一个获得FDA批准实体瘤TIL疗法，在免疫治疗领域具有划时代的意义！
Lifileucel本次获批主要是基于一项“该药治疗晚期黑色素瘤2期临床试验（C-144-01）”的惊艳结果。入组的153例患不可切除或转移性黑色素瘤（IIIC或IV期）的成年患者，既往均接受过≥1种全身治疗（包括PD-1抑制剂）失败，出现放射学疾病进展。入组后先接受黑色素瘤病灶切除术（切除的肿瘤直径≥1.5cm），之后接受非清髓性淋巴细胞清除治疗、Lifileucel治疗、IL-2治疗。经过27.6个月的中位随访，结果显示如下：
1、客观缓解率（ORR）：由IRC（独立审查委员会）评估的ORR为31.4%（95%CI：24.1%~39.4%），其中40例达部分缓解（PR），8例完全缓解（CR）。
2、疾病控制率（DCR）：DCR高达77.8％！这意味着接近80%的极晚期黑色素瘤瘤患者，在入组接受Lifileucel治疗后，出现不同程度的肿瘤缩小或控制稳定！
3、中位总生存期（OS）：中位OS达13.9个月（95%CI：10.6~17.8）（详见下图），12个月的OS率为54.0%（95%CI：45.6%至61.6%）。
4、中位无进展生存期（PFS）：中位PFS达4.1个月（95%CI：2.8至4.4）（详见下图）；12个月PFS率达28.3%（95%CI：20.8%~36.3%）。
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目前，国内多家癌症中心已启动TIL细胞疗法临床实验，针对各类晚期实体瘤，包括乳腺癌、宫颈癌、非小细胞肺癌、晚期黑色素瘤、食管鳞癌、卵巢癌、胆管癌等，进行临床招募。
想寻求TILs及其他国内外新抗癌新技术帮助的患者，可以先将治疗经历、出院小结、近期病理检查等资料，提交至全球肿瘤医生网（400-666-7998），进行初步评估，看能否有机会获得免费治疗的机会！
转移性宫颈癌TIL治疗后，病情稳定
《国际妇女健康杂志（International Journal of Women's Health）》报道了一例“经多种常规治疗无效的24岁转移性宫颈癌患者，在接受TIL回输后病情稳定”的临床研究（NCT05366478）结果。
该患者在2022年11月出现阴道出血，被诊断为IIIB期宫颈腺癌，并伴有髂血管附近淋巴细胞转移。虽经放疗、顺铂+紫杉醇化疗、派姆单抗免疫治疗，但病情仍然迅速进展，这可能是与她的病理癌症类型分化不良有关。患者入组后，先接受淋巴细胞清除疗法（环磷酰胺、氟达拉滨），然后接受静脉自体TIL输注、IL-2治疗，目的是维持T细胞的存活和增殖。结果显示：
1、病情稳定（SD）:患者在治疗后6周被评估为疾病稳定(SD)。在TIL输注前和治疗后6周时的CT扫描显示，目标病灶分别为5.9厘米和5.8厘米，显示病情稳定（详见下图）。
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2、血清生物标志物：治疗后肿瘤监测生物标志物CA125表达减少，提示疾病得到控制，不过CA153表达暂未见减少（详见下图）。
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3、不良反应少：治疗后，患者仅观察到少数不良事件，包括恶心、呕吐、食欲不振、血小板减少、白细胞减少、发热、唇疱疹、皮疹、双下肢水肿、腹泻等，未见严重不良反应。而且大多副作用在IL-2输注治疗后7天内消退，表明TIL治疗是安全且耐受性良好的。
乳腺癌TIL治疗后，肿瘤缩小69%
美国国家癌症研究所（NCI）开展的一项“TIL疗法治疗转移性乳腺癌”的临床研究，共入组6例转移性乳腺癌患者，入组后这些患者除接受TIL治疗外，为避免新引入的T细胞失活，还接受了帕博利珠单抗治疗。
结果显示，一半（50%）患者经历了可测量的肿瘤缩小，其中1例患者至今仍未患癌症；另2例患者肿瘤缩小率分别达52%（治疗6个月后）、69%（治疗10个月后）。总之，这些患者经TIL治疗后，3.5和5年内未见新发癌症。
图2 1例乳腺癌患者TIL治疗前后影像学变化
图a：患者治疗前（2015年12月）影像学检查示，肝脏（下，左）、胸壁（上，左）处，均有转移性病变。
图b：患者经免疫治疗后（2021年5月）影像学检查示，肿瘤完全缩小，随访5年未出现新发癌症。
TIL疗法精准打击非小细胞肺癌，2例获得完全缓解
《Nat Med》发表了“TIL疗法治疗肺癌”的I期临床研究结果，本次入组的13例PD-1耐药的转移性肺癌患者，在接受TIL疗法治疗后，结果显示：
在TIL疗法治疗后1个月，11例患者肿瘤负荷减少，进行第1次CT扫描显示，出现了初始肿瘤消退，3例患者确认有反应；2例在治疗1年半后，获得持续完全缓解（CR）。
其中1例对纳武单抗耐药的EGFRΔEx19肺腺癌患者，在TIL治疗后获得了持续的完全缓解（详见下图）。
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这例患者输注的TIL不仅含有能够识别一种体细胞突变的T克隆型，还含有多种黑色素瘤相关基因(MAGE)，这些抗原被发现在她的肿瘤中异常表达。
小编寄语
2024年2月，随着全球首款TIL细胞药物（Lifileucel）的震撼上市，正式拉开了TIL这一新型免疫疗法的序幕。近年来，我国也紧跟美国的脚步，研发出多款新型TIL疗法，并在前期的临床研究中取得了积极的疗效，目前已正式获批开展临床试验，针对肺癌、黑色素瘤、宫颈癌、乳腺癌、头颈部肿瘤、胆道肿瘤等多款实体肿瘤，这款天价的救命疗法也不再是遥不可及的梦，我国患者也终于等到了免费申请的机会！
如果您对对现有治疗方案不满意，或想寻求TILs疗法及国内外其他治疗新技术帮助，可联系全球肿瘤医生网医学部（400-666-7998），详细评估病情或申请国际会诊。
参考资料
[1]Tran E,et al.T-cell transfer therapy targeting mutant KRAS in cancer[J].New England Journal of Medicine,2016, 375(23):2255-2262.
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/nejmoa1609279
[2]Li F,et al.Autologous Tumor-Infiltrating Lymphocyte Mono-Therapy Can Rapidly Shrank Tumor in Asian Patient with Stage III/IV Cervical Cancer: Two Cases Report. Int J Womens Health. 2024 Jan 9;16:31-39.
https://www.dovepress.com/autologous-tumor-infiltrating-lymphocyte-mono-therapy-can-rapidly-shra-peer-reviewed-fulltext-article-IJWH
[3]Creelan BC,et al.Tumor-infiltrating lymphocyte treatment for anti-PD-1-resistant metastatic lung cancer:a phase 1 trial.Nat Med. 2021 Aug;27(8):1410-1418.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8509078/
[4]https://www.inquirer.com/philly/health/cancer/In-a-first-immune-therapy-tames-mutation-in-colon-and-pancreatic-cancers.html
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