肿瘤5天内消退！新型CAR-T“立竿见影”，剑指脑瘤、肝癌、胃癌、胰腺癌等
近日，美国麻省总医院癌症中心与麻省总医院神经外科合作，采取一种新的CAR-T细胞疗法（即CARv3-TEAM-E T Cells），治疗3例复发性胶质母细胞瘤的1期临床研究的初步安全性和疗效结果，发表在了《新英格兰医学杂志（NEJM）》上。令人惊喜的是，全部3例患者在给药后的第2~5天，就出现肿瘤显著缩小的表现，这也让该研究备受瞩目。同时也在一定程度上验证了CAR-T疗法在实体瘤领域的广阔前景，为实体瘤患者带来新的曙光！
▲截图源自“N Engl J Med
CARv3-TEAM-E为胶质母细胞瘤带来一线生机，5天内肿瘤快速消退
“CARv3-TEAM-E”是“表皮生长因子受体（EGFR）变体Ⅲ特异性CAR-T细胞”，通过第二代CAR靶向EGFRvIII，同时还分泌针对野生型EGFR的T细胞接合抗体分子（TEAM），该分子在胶质母细胞瘤中表达，而且这些分子还能重定向调节性T细胞，以对抗肿瘤。从2023年3月~2023年7月，3例复发性胶质母细胞瘤患者被纳入麻省总医院INCIPIENT的开放标签研究中，并入组接受了CARv3-TEAM-E T细胞治疗。
一名74岁男性，因持续1周的头痛、神志不清等症状就诊，后确诊为EGFRvIII阳性胶质母细胞瘤，先后接受过开颅手术、放疗、替莫唑胺化疗等标准治疗效果不佳，MRI提示疾病复发，治疗前6天MRI扫描显示病情活跃进展，之后入组接受CARv3-TEAM-E回输治疗。
1、MRI变化：该患者在单次输注CARv3-TEAM-E后，MRI扫描显示肿瘤快速消退（详见下图），且疗效持续两周。他在第37天接受第2次CARv3-TEAM-ET细胞输注（目前文中暂未报道二次输注后的效果反馈）。
▲图源“NEJM”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除
2、液体活检与肿瘤组织活检：在每个治疗周期的几个时间点，液体活检[脑脊液(CSF)、外周血样本的细胞外囊泡RNA]显示，随着时间推移，肿瘤标志物EGFRvIII、EGFR均明显降低（详见下图），并最终在治疗后CSF样本中检测不到。在治疗第72天通过手术，进行肿瘤组织活检，该免疫组化结果与液体活检一致，均呈现EGFRvIII阴性。
▼患者1输注前后外周血样本的细胞外囊泡RNA变化
▲图源“NEJM”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除
一名72岁男性，因出现阅读困难而就诊，后被确诊为EGFRvIII阳性胶质母细胞瘤。他先后接受过开颅手术和肿瘤切除术、标准放射治疗、替莫唑胺化疗等，初次诊断后20个月，影像学显示疾病进展。
1、MRI变化：该患者在入组输注CARv3-TEAM-E T 细胞第2天，进行MRI检查显示，肿瘤横截面积减少了18.5%；治疗第69天，较输注前基线值，肿瘤进一步缩小了60.7%（详见下图）。而且在没有糖皮质激素或抗血管生成治疗的情况下，这种缓解反应持续超过150天（近6个月）！
▲图源“NEJM”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除
2、活检结果：使用脑脊液样本中的细胞外囊泡 RNA 进行的液体活检显示，肿瘤标志物EGFRvIII、EGFR均降低（详见下图）。
▲图源“NEJM”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除
一名57岁的女性，因持续数周的找词困难而就医，后确诊为胶质母细胞瘤，EGFRvIII和EGFR均呈阳性。她先后接受过开颅手术和肿瘤切除术、放射治疗、替莫唑胺化疗，后因血小板减少症而减少剂量。诊断后6个月，影像学提示疾病复发的证据。
该患者在单次输注CARv3-TEAM-E T细胞后第5天，MRI扫描显示肿瘤几乎完全消退（详见下图）。不过遗憾的是，该患者在治疗1个月时，出现复发迹象，还需配合后续治疗。
▲图源“NEJM”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除
综上，本次新型CAR-T疗法的应用，不仅让入组的3例患者肿瘤缩小，而且治疗效果和清除速度更是让人惊艳，这是既往从未遇见的情况，CAR-T治疗实体瘤未来可期！
好消息是，目前CAR-T疗法临床招募正在进行时，针对直肠癌、胃癌、肝癌等，有意向的患者可联系全球肿瘤医生网医学部（400-666-7998），进行初步评估。
CAR-T疗法在其他实体瘤领域“大放异彩”
▲截图源自“PMC”
国际知名期刊《Cancer Communications》，发表了“晚期肝细胞癌经国研GPC3 CAR-T细胞治疗后，实现长期生存”的报道，引起巨大轰动！
GPC3属于癌胚抗原的一种，在肝细胞癌（70%~80%）中高表达，但在正常组织中基本未见表达，被认为是治疗肝癌细胞的“黄金”靶标！
本次入组的50岁男性患者，曾患乙型肝炎肝硬化，后确诊为Ib期肝细胞癌。既往接受多种治疗（包括2次化疗、微波消融术）效果均不理想，肿瘤持续进展。幸运的是，该患者符合CAR-GPC3 T细胞临床试验的入组标准，经评估后顺利入组。
让他和家人喜出望外的是，该患者在在接受CAR-GPC3 T治疗6个月后复查结果显示，影像学检查提示肿瘤迹象消失（详见下图），肿瘤标志物AFP（甲胎蛋白）竟然也恢复正常。更令人惊喜的是，该患者近期复查结果显示，仍处于持续完全缓解状态，目前已无癌生存长达8年（2015年7月~2023年8月），并逐步回归了正常的生活。
目前有多款CAR-T治疗实体瘤的临床研究正在进行中，主要针对以下热门靶点和癌种：
①Claudin18.2：用于治疗胃癌，胰腺癌等；
②间皮素（mesothelin）：用于治疗间皮瘤、胰腺癌、卵巢癌、肺癌；
③CEA：用于治疗肺癌、结肠癌、胃癌、乳腺癌和胰腺癌；
④MUC-1：用于治疗肝癌、肺癌、胰腺癌、结肠癌、胃癌;
⑤GPC3：用于治疗肝癌;
⑥GUCY2C：用于治疗结直肠癌；
⑦PSMA：用于治疗前列腺癌等；
⑧EGFＲvII：用于治疗神经胶质瘤、头颈部肿瘤；
⑨B7-H3：用于治疗尤文肉瘤、横纹肌肉瘤、肾母细胞瘤、神经母细胞瘤、髓母细胞瘤、特别难以治疗的脑干肿瘤（DIPG）。
做过基因检测的病友，可以拿出检测报道查看是否存在上述靶点，若发现相关靶点，可联系全球肿瘤医生网医学部（400-666-7998），进行初步评估，看能否有机会寻求CAR-T疗法帮助。看不懂基因检测报告的病友，也可联系全球肿瘤医生网医学部解读报告。
Claudin 18.2是在多种上皮肿瘤中均有表达，尤其是在胃癌（60%的胃癌或胃食管结合部癌中存在）和胰腺癌中存在较高表达。基于此，中国研发了首款针对Claudin18.2（CLDN18.2）的CAR-T 细胞疗法——CT041，它也是全球唯一一款在中美获得临床试验许可（IND）的CLDN18.2 CAR-T细胞疗法。而且先后被FDA授予治疗胃癌/胃食管交界处（GC/GEJ）癌的“孤儿药”称号（2020年）、被EMA授予治疗胃癌的“孤儿药”称号（2021年），这也标志着我国研发团队率先突破了CAR-T治疗实体瘤的技术瓶颈，具有重要意义！
在2022年ASCO大会上，公布了CT041治疗胃癌的初步临床数据及卓越研究成果。截至2022年5月6日，共有14例CLDN18.2阳性肿瘤患者入组（包括5例胃/胃食管交界癌、9例胰腺癌）。这些患者既往均接受过3线治疗方案，但效果不佳，此时临床上已无更好的治疗方案。
入组接受CT041治疗后，结果显示：在胃/胃食管交界癌亚组中，治疗后客观缓解率（ORR）高达60%，其中，80%的患者病情稳定（SD），肿瘤不同程度的缩小；另有1例患者更是获得完全缓解（CR）。
值得一提的是，一例62岁女性患者，已经出现肺部转移的胃腺癌，在接受CAR-T治疗后仅4周，肺部的1个靶病灶完全消失，另外2个病灶显著缩小（详见下图）。
CT041除了治疗胃癌之外，也可用于胰腺癌的治疗。《新英格兰医学杂志》报道了一个“CT041细胞治疗转移性胰腺癌后，靶病灶及转移灶明显缩小的案例”。
该患者为75岁女性，确诊为转移性胰腺癌（pT2N0期、Claudin18.2表达为3+/60%），既往接受过手术、S-1单药化疗效果均不理想，病情持续进展，而且肺部已经出现转移灶。目前临床已无其他适合的疗法，抱着最后一丝希望，她在2021年7月入组接受CT041细胞回输治疗。
令人惊喜的是，该患者在治疗后第4周，达到部分缓解（PR）。之后肺部靶病灶进一步消失，最终竟然幸运地获得了完全缓解（CR）！而且让医生倍感欣慰的是，截至末次随访时（2023年7月），该患者仍处于持续缓解状态。
图1 该患者在CT041治疗前后，肺部病变的放射学对比
▲图源“J Hematol Oncol”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除
注：“红色箭头”表示目标病变；“★”表示原发病变。
PRGN-3005是一种Ultra CAR-T细胞疗法，该产品允许在非病毒基因转移后第2天快速给药，不仅降低了生产时间及成本，还可获得更精准的肿瘤靶向，有望颠覆目前的CAR-T细胞治疗格局，可用于治疗晚期复发性卵巢癌、原发性腹膜癌、输卵管癌等。
《临床肿瘤学杂志》发表了一篇关于“PRGN-3005治疗复发或难治性（r/r）卵巢癌的1/1b期临床研究”。在25例可评估疗效的患者中，其中位年龄为64岁(38~76)，既往接受过中位8种治疗方案的大量预处理。入组后将其随机分为三组，分别经静脉(IV)输注（C2，n=6）、腹膜内（IP）输注（C1，n=12）、环磷酰胺LD治疗（IVLD，n=7）。结果显示：
1、治疗效果评估：20%受试者至少1个目标病变出现缓解（RECIST1.1评估）。其中，IVLD组患者首次再分期时的疾病控制率(DCR)达85.7%，靶肿瘤负荷降低57%（4/7），CA125平均降低27.4%。12个月后接受第二次PRGN-3005输注后，1名患者的目标肿瘤负荷减少28%。
2、安全性评估：未发生与PRGN-3005相关的神经毒性、≥3级细胞因子释放综合征(CRS)、剂量限制性毒性等不良反应。
综上，PRGN-3005 Ultra CAR-T疗法在治疗卵巢癌中，观察到了令人鼓舞的疾病控制率（DCR）率，且总体肿瘤负荷减少，而且具有良好的耐受性。
小编寄语
随着医学技术的不断发展，以过继性免疫细胞治疗（如CAR-T、TCR-T、TIL疗法）、癌症疫苗等为代表的肿瘤免疫疗法，逐渐成为继手术、放疗、化疗后的第四种抗癌手段，癌症也逐渐进入精准治疗时代。
其中就不得不提具有巨大潜力和光明应用前景的CAR-T细胞疗法，目前已有多款产品相继获批上市，而且国内有多家企业（包括信达生物、传奇生物、驯鹿医疗、科济生物、复星凯特、西比曼生物、药明巨诺等）布局研究，CAR-T已进入井喷式的发展模式。多样化的靶点选择正是CAR-T疗法治疗不同癌种的关键“密钥”，事实上，目前已有多项CAR-T治疗实体瘤的临床试验相继开展，并有幸运患者获得完全缓解！
想寻求CAR-T细胞疗法帮助的患者，可将治疗经历、近期病理报告等资料，提交至全球肿瘤医生网医学部（400-666-7998），详细评估病情。
参考资料
[1]Choi BD,et al.Intraventricular CARv3-TEAM-E T Cells in Recurrent Glioblastoma. N Engl J Med. 2024 Mar 13.
https://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMoa2314390?url_ver=Z39.88-2003&rfr_id=ori:rid:crossref.org&rfr_dat=cr_pub%20%200pubmed
[2]Shi Y,et al.Combined local therapy and CAR-GPC3 T-cell therapy in advanced hepatocellular carcinoma: a proof-of-concept treatment strategy. Cancer Commun (Lond). 2023 Sep;43(9):1064-1068.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10508142/
[3]Qi C,et al.CT041 CAR T cell therapy for Claudin18.2-positive metastatic pancreatic cancer. J Hematol Oncol.2023 Sep 9;16(1):102.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37689733/
本文为全球肿瘤医生网原创，未经授权严禁转载
扫描添加病友群
抗癌资讯｜新技术｜新药研发｜权威专家
入群免费领取抗癌资料