横纹肌溶解综合征
横纹肌溶解综合征 （Rhabdomyolysis, RM ）指一系列因素影响横纹肌细胞膜、膜通道及其能量供应的多种遗传性或获得性疾病导致的横纹肌损伤。细胞膜完整性的改变，细胞内容物漏出，包括肌红蛋白（Myoglobin,Mb）、肌酸磷酸激酶（Creatinepphos-phokinases, CPK）等酶类以及离子和小分子毒性物质，常常伴有威胁生命的代谢紊乱和急性肾衰竭（ARF）。1881年Fleche首先报道了由于肌肉压迫所致的横纹肌溶解症，20世纪70年代以后相继报道了中风、中毒及感染等非创伤病因所致的横纹肌溶解（NRM）。
【病因】
广义上讲，横纹肌溶解是由于骨骼肌破坏导致细胞内容物释放入血和从尿排出的综合征。除了创伤因素外，非创伤因素包括遗传性病因、过量运动、肌肉挤压、缺血－代谢异常、极端体温、药物毒物、感染等因素均可导致横纹肌溶解。
1．创伤性 由创伤所致的横纹肌溶解曾命名为间隙综合征及挤压综合征。间隙综合征指肢体因创伤或受挤压后骨筋膜间隙压力增高造成的神经肌肉缺血的局部表现；而挤压综合征是指直接创伤或缺血-再灌流所造成的肌损伤的全身系统表现。任何原因造成的大面积肌肉损伤或缺血，均可导致横纹肌溶解，包括直接和间接损伤。
2．非创伤性 尽管横纹肌溶解最早是在创伤患者中发现，但是目前非创伤因素造成的横纹肌溶解至少是创伤性横纹肌溶解的5倍以上。
⑴过度劳累：由于能量代谢的底物利用障碍或缺乏造成的劳累型横纹肌溶解，多发生于剧烈运动，如军事训练、举重、马拉松长跑之后。
⑵肌肉缺血：由于休克、碳氧血红蛋白血症、哮喘、溺水等造成的全身广泛肌肉缺血；局部包扎过紧、长时间使用抗休克衣及空气夹板等造成局部肌肉缺血；外科手术时间过长及脊髓损伤造成的机体制动时间过长；另外，由于肝素诱导的血栓、跳水导致的气体栓塞、脉管炎造成的动脉和静脉的阻塞。
⑶过度的高温和低温：冻伤或者过热可造成横纹肌溶解。
⑷电解质和渗透压的改变及代谢性疾病：电解质紊乱（低钾、低磷）、严重水肿、糖尿病酮症酸中毒、糖尿病高渗性昏迷、甲状腺机能减退等代谢性疾病均可导致横纹肌溶解，报道不多，但可致命。
⑸遗传和自身免疫性疾病：遗传紊乱引起的糖原和脂类代谢紊乱可造成横纹肌溶解，主要表现在家族史、儿童发病率高、易复发、与运动无关的肌肉坏死，可以不伴发肌红蛋白尿，包括肌肉萎缩、多肌炎、皮肌炎、McArdle'病、棕榈酰肉毒碱转移酶缺乏及呼吸链酶缺乏造成的横纹肌溶解。
⑹药物：据文献报道，引起横纹肌溶解的药物达150余种，包括：①奋乃静、氯丙嗪等抗精神病药和抗抑郁药；②巴比妥类、苯二氮类镇静催眠药；③苯海拉明等抗组胺剂；④他汀类和贝特类降脂药；⑤可达因、美沙酮、海洛因等成瘾药；⑥利尿剂、抗生素（红霉素、甲红霉素、阿齐霉素）、免疫抑制剂等其他药物。一些药物可直接导致横纹肌溶解，临床上常见的为他汀类调脂药（洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀）。他汀类药物引起横纹肌溶解的危险因素是大剂量给药、高龄、女性、肾脏或肝脏功能不全、糖尿病及合用贝特类、环孢素、大环内脂类抗生素、华法令、地高辛等药物。也有一些药物，通过利尿导致电解质紊乱、或通过镇静昏睡导致长时间肢体压迫、或服用兴奋剂导致肌肉过度活动，最终引起横纹肌溶解。
⑺毒物：常见的是有机磷农药、重金属、昆虫毒液及蛇毒等。急性有机磷中毒并发横纹肌溶解主要发生在重度中毒的患者，以1605农药中毒最多，甲胺磷次之。大量进食小龙虾。
⑻酒精：酗酒也是导致横纹肌溶解的原因之一。
⑼感染：感染是造成横纹肌溶解的原因之一，流感病毒是引起横纹肌溶解的最常见的病毒，单纯疱疹病毒、EB病毒、柯萨奇病毒及爱滋病病毒感染引起的RM也有报道，但其确切的发生机制尚不十分明确；军团杆菌是引起横纹肌溶解的最常见细菌，也有链球菌属、沙门氏菌属等的报道。
【病理生理】
肌肉是人体最大的器官（占体重40%～50%）和最大水库（30%）及钾库（70%），含最丰富的Na十-K十-ATP泵。任一病因影响了肌细胞膜的完整性时，即引起双向渗漏，钙钠和水渗入胞内，钾、磷、嘌呤、肌红蛋白渗漏到胞外等，都可以发生RM。主要病理生理机制如下述。
1．线粒体Ca离子超载-线粒体功能障碍 尽管横纹肌溶解的受伤机制多种多样，但是最重要的环节是细胞质中游离钙水平的增高，启动了下游反应链。最终，造成肌细胞的破坏。线粒体是钙离子储存的容器，当细胞质钙离子增高后，部分钙离子转移至线粒体。通过这种途径，细胞获得宝贵的时机处理真正引起此种情况的原因。如果此种情况持续存在，线粒体钙离子的超载反而导致其氧化磷酸化的功能障碍，导致ATP生成减少，这种减少造成细胞膜或细胞器转运钙离子的蛋白功能障碍，最终，造成恶性循环。
2．磷脂酶A2活化 当细胞膜能量泵哀竭、细胞膜破坏后，钙离子稳态被打破，导致阮酶类、磷脂酶类活化，它们分解组成细胞膜、细胞骨架、有收缩性器写的蛋白质，随着膜磷脂的破坏，溶血磷脂和游离脂肪酸释放毒素损伤肌膜或细胞内膜，或者影响细胞膜载体蛋白功能，导致游离钙离子进入细胞质。
3．横纹肌细胞持久收缩 细胞质中钙离子增加导致使肌细胞保持持续收缩状态，导致细胞严重的ATP耗竭，进一步导致细胞能量储备的耗竭
4．自由基产生-氧化性应激 增加的线粒体钙离子导致自由基的产生，在线粒体中呼吸链传播的电子中大约2%左右转变为过氧化物或氧自由基。广义上氧自由基包括以下物质：氧自由基或某些能潜在产生氧自由基的强氧化剂。这些自由基外部轨道上分布着一个或多个未配对的电子，这使它们有着非常活跃的导致其他物质氧化的趋势。人类机体组织有着多种多样内生的抗氧化机制，如：超氧化物自由基、过氧化氢酶、谷胱甘肽，当这些机制功能减弱后，细胞就被自由基攻击，导致氧化性应激产生。自由基攻击胞内多种生物分子，如蛋白质、脂类和核酸，它们是细胞功能的基础，自由基破坏胞内细胞器，如线粒体或肌浆网，最终导致细胞结构和功能的障碍，导致胞内钙离子升。并且，自由基诱导核酸及线粒体DNA突变，核酸的修饰导致肌细胞的结构异常。线粒体DNA的突变包括呼吸链编码序列的改变，导致电子传递系统结构同功能的退化，最终导致ATP生成减少。
5．细胞凋亡 增加的线粒体游离钙离子正调节前细胞凋亡因子（细胞色素C，凋亡诱导因子AIF）的表达，借此触发细胞凋亡。
上述复杂的、自我加强的结果是导致肌细胞的溶解及释放胞内毒性物质入胞外。释放至胞外的毒性物质导致肌细胞邻近微血管的损伤，导致局部水肿，压力增高，最终导致局部缺血、坏死，而水肿进一步导致局部能量耗竭，进一步损伤更多的邻近血管。循环中白细胞附着于损坏的微血管而活化，迁移至坏死的肌细胞，释放氧自由基及蛋白水解酶类。进一步释放至全身循环，导致多器官氧化受损，导致脓毒症发生，引发MODS。导致最后加重细胞损伤。局部缺血（挤压综合征、动脉栓塞、血栓形成）后，骨骼肌的损伤不是发生在缺血期，而是发生在再灌注时相，原因主要是由于解除压迫后，氧和白细胞被送至缺血坏死的肌肉组织，导致氧自由基的产生。
【病理】
1．肌活检 50%的横纹肌溶解患者无肌肉损伤症状，因此，肌肉活检并非诊断非创伤性横纹肌的必要手段，病理可见，横纹肌组织部分肌纤维消失，间质炎细胞浸润。
2．肾活检 当合并有急性肾功能衰竭时，远端肾单位有肌红蛋白管型形成；近端肾小管坏死，上皮细胞脱落；单克隆抗体En Vision法阳性。
【临床表现】
横纹肌溶解综合征的临床表现包括三个方面：
1．原发病的临床表现 如皮肌炎、一氧化碳中毒等。
2．横纹肌溶解本身的临床表现 包括局部表现及全身表现。局部表现为受累肌群的疼痛、肿胀、压痛、无力。如昏睡所致单侧肢体受压，表现为受压肢体比对侧明显肿胀、疼痛，甚至出现急性筋膜室间隙综合征的表现；全身表现包括周身不适、乏力、发热、心动过速、恶心、呕吐等。
3．并发症的临床表现 如电解质紊乱、急性肾损伤、DIC等。轻度或早期的急性肾损伤可以没有任何症状或体征，明显的急性肾损伤可表现为深色尿（肌红蛋白尿）、尿色素管型、少尿、无尿以及氮质漪留。横纹肌溶解典型的“三联征”包括肌痛、乏力和深色尿。
【辅助检查】
1．血肌酸激酶增高 肌酸激酶（CK）是反映肌细胞损伤最敏感的指标，不仅用于诊断，还可反映预后。血浆CK＞1000 U/L提示肌肉损伤，当CK＞20000 U/L时出现肌红蛋白尿，排除其他原因造成的损伤可以诊断为肌肉损伤。一般CK在肌肉损伤后12h内开始升高，1～3天达到高峰，3～ 5天长后开始下降，如下降缓慢提示可能存在进行性肌损伤。一般认为，CK超过正常峰值5倍以上对横纹肌溶解有诊断意义，尤其是CK-MM同功酶增高的患者。
2．血、尿肌红蛋白增高 正常情况下，血清肌红蛋自含量很少。当大量肌肉组织破坏时，肌红蛋自从细胞中释放入血并从肾脏滤过，使血、尿肌红蛋白浓度明显升高，出现深红棕色的肌红蛋白尿，尿隐血试验阳性而镜检可无明显红细胞，尿沉渣可见棕色色素管型。
3．血生化指标异常 横纹肌溶解合并AKI的患者，血肌酐、尿素氮、尿酸均可升高，尤以血肌酐增高为主。正常情况下血尿素氮与肌酐的比例约为10：1，发生横纹肌溶解时会降至6：1或更低。血电解质酸碱平衡的变化，急性期主要表现为高钾血症、高磷血症、低钙血症及代谢性酸中毒，恢复期可发生高钙血症。
4．酰基肉毒碱 连续光谱法分析Guthrie法收集，筛选脂肪酸氧化疾病相关的RM或无确切病因RM或肌红蛋白尿患者。
5．尿二羧基酸排泄 确定相应的酶缺陷的代谢肌病或RM。
6．分子从突变分析 诊断与中链酰基辅酶A脱氢酶（ MCAD）缺乏相关的代谢性肌病及RM 。
7．长链甘油三酯负荷实验或禁食试验 了解酮体哀竭，协助诊断脂肪酸代谢障碍肌病及RM。
8．99Te- PyrophoshateScintigraphy 评估横纹肌溶解程度。
9．肌肉影像学检查异常 超声检查可见损害的肌肉纹理模糊，回声不均匀，以增强回声为主，间有低回声；CT检查可见筋膜增厚，受损肌肉肿胀；MRI示肌肉信号增高。
【诊断】
RM的诊断包括病因诊断、横纹肌溶解的诊断以及并发症或合并症的诊断。
病因清楚；表现典型肌痛、乏力、深色尿，血CK和血、尿肌红蛋自增高，诊断容易。如果临床医生对本病的认识不足，或病因不清、表现不典型，尤其是在疾病的早期或恢复期，容易误诊或漏诊。
诊断依据：⑴不同程度的肌肉肿胀和肢体无力；
⑵黑“茶色”小便提示肌红蛋白尿；
⑶肌酸激酶及其他肌酶（转氨酶、醛缩酶、乳酸脱氢酶等）均升高；
⑷肌酐、尿素、尿酸升高；高K＋、低或高Ca＋、高Pa3＋及代谢性（乳酸）酸中毒；
⑸血小板减少或DIC；
⑹部分可发热，白细胞升高；
⑺30%患者合并急性肾功能衰竭；
⑻创伤性常伴有低血容量休克、代谢紊乱及心脏受损。
【并发症】
横纹肌溶解在临床上很多时候是通过其并发症发现的，包括电解质紊乱、代谢性酸中毒、低血容量、肾功能衰竭、弥漫性血管内凝血及急性肌肉萎缩。高钾血症会危及生命，治疗比较棘手，因为尽管血钾高，但总体钾是缺少的。由于乳酸大量生成，加上尿酸、磷酸盐、硫酸盐及血钾，导致机体处于严重酸中毒状态。高钾血症、低血容量等因素导致机体肌红蛋白性肾功能衰竭。30％横纹肌溶解患者最终发生肾功能衰竭，相反，7％～15％的急性肾功能衰竭原因是横纹肌溶解。
【监测】
1．肾功能监测 肾功能哀竭是RM最常见的并发症。引起肾功能哀竭的原因为有效血容量不足、肾脏血管收缩，造成缺血性急性肾功能衰竭；肌红蛋白管型形成，造成肾小管受损，最终导致肾小管坏死。大量肌红蛋白入血，当肌红蛋白＞5 mg/ L 时，从肾脏排出，尿色变深，提示有肾功能不全。要严密观察尿量、尿色、尿比重、血钾、血肌酐和尿素氮变化。尿量是监测肾功能最简单和最敏感的指标，24 h尿量＜400 ml或每小时尿量＜20ml/h，出现血肌酐、尿素氮明显升高，应引起高度警惕。
2．肝功能监测 引起肝功能衰竭的原因是在低血流灌注的情况下，使肝细胞缺血、低氧，肝细胞代谢发生障碍，从而造成肝细胞的分泌、合成和生物转化功能相继降低，引起胆汁淤积、血清转氨酶增高、凝血障碍以及血浆氨基酸谱改变等一系列肝功能不全的表现。注意监测血清ALT 、AST、血清胆红素等变化，当血清总胆红素＞34.2 μmol/ L，及ALT 、AST超过正常值2倍或胆-酶分离时应考虑有肝功能障碍。
3．脑功能监测 引起脑功能障碍的原因是脑部供血不足导致功能障碍。严密监测脑功能，观察意识及瞳孔的变化。
4．肺功能监测 观察呼吸频率、节律、幅度，动脉血气分析和血氧饱和度是监测肺功能的重要指标，
5．胃肠功能监测 多器官功能衰竭患者呈高代谢、高分解状态，能量消耗增加，机体处于负氮平衡状态。因此，注意补充营养，尽量行肠内营养，恢复胃肠功能。鼻饲前先抽吸胃液，注意鼻饲液的温度、量；观察患者有无恶心、呕吐、腹痛、腹胀、腹泻、便秘，有无上消化道出血，及柏油样便的征象。
6．肌痛监测 肌痛是RM特有的症状，观察肌肉疼痛部位、性质及有无放射性疼痛，注意皮肤有无淤血、淤斑。
【治疗】
1．病因治疗 主要是针对导致横纹肌溶解的原因进行相应处理，如挤压所致的解除挤压；高热所致的给予降温；药物所致的停用可疑药物；皮肌炎所致的积极治疗皮肌炎等。值得注息的是，长时间、大面积、严重挤压后解除压力前，要考虑、评估、预防解压后钾离子等细胞内物质突然、大量入血带来的危险。
2．横纹肌溶解本身的治疗 主要是及时、积极地补液、充分水化，维持生命体征和内环境的稳定，清除对机体有害的物质，维持水电解质酸碱平衡，必要时行血液滤过、血液透析等肾脏替代、器官支持治疗。RM最重要的治疗是尽早、尽快的补液，开始以等渗的盐水为主，容量不足的患者可以每小时1升的速度输入，液体复苏后给予一定量的低渗葡萄糖盐水，保持足够的尿量（可达300ml/ d），同时可用适当的碳酸氢钠碱化尿液，促进肌红蛋白和代谢废物从尿中排出，也可用少量甘露醇利尿并减轻受损肌肉的肿胀。
3．并发症或合并症的防治
⑴急性肾损伤：血液净化治疗不仅是肾损伤的替代治疗，同时也是心、肺等重要器官的支持治疗。持续性的血液滤过，不仅可以清除尿素、肌酐等代谢废物和多余的钾离子，还可以清除肌红蛋白、炎症因子等有害物质，有助机体内环境的稳定。
⑵电解质紊乱：横纹肌溶解常常并发高钾血症和低钙血症，高钾血症要积极处理，可用钙拮抗钾对心脏的毒性，利尿及阳离子交换树脂聚苯乙烯磺酸钠口服，促进钾的排泄，葡萄糖、胰岛素促进细胞外钾转移到细胞内，如无尿积极透析清除血钾；低钙血症一般不需要特殊处理，除非出现低钙的症状。
⑶筋膜室间隙综合征：合并筋膜室间隙综合征时，有创口的，要积极、干净地清创；没有创口的，尽量保守治疗，筋膜切开要慎重，因为筋膜切开很容易导致大量渗液、出血、感染。
⑷其他：主要是抗感染以及营养支持治疗等。如果合并DIC或其他器官损害，给予相应的处理。
【预后】
RM临床上并不少见，病因多样，病情轻重不等，临床表现缺乏特征性，给诊断带来一定难度。但只要重视并注意检查血CK、.血及尿肌红蛋白、血肌酐、血尿素氮等指标，诊断并不困难。治疗以补液为主，积极、充分的补液，保持足够的尿量，大多数患者常能好转、痊愈。液体复苏后仍少尿，应积极血液净化治疗，维持内环境的稳定，防治并发症。
如果病因（如药物）被祛除，受损肌肉会很快恢复，很少发生后遗症；如果出现大范围横纹肌坏死或病因不能彻底去除（如代谢性肌病），,则可能遗留持久肌无力和肌萎缩。1/3 的RM 患者会发生ARF，其中有5 %～30 %的患者死亡。
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