关于维生素 D，这 6 个问题需掌握
很多内科医生都被问过：为什么要补充维生素 D？怎么补？需要同时补钙吗？
在儿童的生长发育过程中，唯独维生素 D 是几乎全球所有国家的儿科医生都建议补充的。
1. 为什么要补充维生素 D？
（1）母亲在妊娠期缺乏、早产儿、某些药物（抗癫痫药，用于治疗 HIV 的药物，糖皮质激素）、冬季阳光暴露少等都易导致维生素 D 缺乏；
（2）维生素 D 对维持钙稳态和骨骼健康具有重要作用，严重维生素 D 缺乏会导致婴儿和儿童发生佝偻病和/或低钙血症。
2. 母乳/配方奶中含有维生素 D，为什么还需要补充？
（1）纯母乳喂养
婴儿在缺乏阳光暴露或补充剂时，摄入母乳 750 mL/d 仅摄入 10～40 IU 维生素 D，不足以提供足够的维生素 D；
如果母亲肤色较深或其他原因致维生素 D 缺乏，乳汁中维生素 D 含量更少；
因此，推荐出生后数日开始补充维生素 D 400 IU/d。
（2）配方奶喂养
如果母亲缺乏维生素 D 导致婴儿出生时储备量低，且配方奶粉的维生素 D 含量不足以弥补时，可能出现维生素 D 缺乏；
在美国强化食品实践规范中，每 100 kcal 婴儿配方奶粉里需含 40～100 IU 维生素 D，即每升配方奶可以提供 400 IU 维生素 D。因此，配方奶粉喂养的婴儿需每日至少摄入 1L 配方奶，才能满足维生素 D 摄入；
建议摄入总量在 400 IU (10 μg)/d（含配方奶中维生素 D 量）。
3. 不同年龄段的儿童，应该补多少？
（1）0～18 岁儿童预防剂量
出生后数日到 2 周岁：建议每日常规补充维生素 D 400～800 IU，可以根据不同的地区，不同的季节进行适当的调整。一般每日摄入 400 IU 是比较安全的；
2 岁以后：可以根据所处的地理环境、天气、生活习惯不同来进行调整。如果长期生活在南方，每日有适当的户外活动，就不需要再强调补充维生素 D。仅需在长期没有户外运动或者长期不见太阳的时候给予适量的补充即可。如果生活在北方，因为每年的秋冬季节的日照弱，可以在每年的 10 月到第 2 年的 2 月这段时间给予适当的补充维生素 D。
（2）早产儿补充维生素 D
早产儿，低体重儿童，双生胎儿应该在出生后即开始补充维生素 D 800～1000 IU，连续补充 3 个月后改成 400～800 IU。
4. 是补维生素 AD 还是单纯维生素 D？
（1）是否需要补充维生素 A？
①《中国 6 岁以下儿童维生素A缺乏情况调查》显示：中国整体 0～6 岁儿童维生素A缺乏率为 11.7%，亚临床缺乏率为 39.2%，其中小于 6 个月婴儿的缺乏率为 33.4%，亚临床缺乏率为 45.70%。
根据上述的结论，不少医生的观点都是认为应该在小婴儿中补充维生素 A。
② 然而，世界卫生组织 2011 年《1～5 月龄婴幼儿服用维生素 A 补充剂指南》、《6～59 月龄婴幼儿服用维生素 A 补充剂指南》、国内的《儿童微量营养素缺乏防治建议》以及 WHO, 中国营养学会对于儿童维生素 A 的膳食摄入推荐量 (表 1)，建议维生素 A 根据所在地区不同，母亲饮食状况，孩子生长发育情况不同给予不同的处理原则：
维生素 A 不缺乏地区，哺乳期母亲饮食均衡：不需要常规维生素 A 补充；
维生素 A 高度缺乏地区：推荐预防性补充维生素 A 1500 IU/d，或者每 6 个月给予一次性口服 10 万-20 万单位的维生素 A；
对于患有麻疹，疟疾，结核等传染性疾病、慢性消耗性疾病或者有缺乏维生素 A 的高危因素（母亲饮食中以素食为主/早产儿/极低出生体重儿/双胎/多胎等）患儿：及早补充维生素 A。
（2）补维生素 A 是否会有副作用？
如需补充维生素 A，日常的维生素 A 补充剂按照医嘱或者说明书服用，一般不会出现副作用，即使有都很轻微；
当单次大剂量补充维生素 A（小于 6 个月的婴儿一次性补充 10 万单位，6 个月后的婴儿，每半年补充 20 万单位）后的 48 小时内，可能出现恶心、头疼等副作用，但也是一过性的，不会有长期的影响。
5. 天然的鱼肝油好还是维生素 D 好？
市面上处理维生素 AD, 维生素 D 之外，还有一种类似的产品就是鱼肝油。但是对于补充维生素 A/D 来说，天然食品并不是最佳选择，原因如下：
天然鱼肝油 AD 配比不符合婴幼儿营养需要量，天然鱼肝油大多数 A：D = 10:1，而中国营养学会推荐婴幼儿 A 和 D 补充的比例是 3:1，长期服用则可能造成维生素 D 摄入不够或维生素 A 摄入超标；
天然提取的鱼肝油不可避免得会带有致敏成分，极易造成宝宝出现过敏。
所以不提倡使用鱼肝油补充维生素 A/D。
6. 是否需要同时补充钙剂？如何补？
（1）是否需要补充钙剂？
1 岁以下的婴幼儿：无论是母乳喂养还是配方奶喂养，只要每天奶量足够的，并及时补充了维生素 D ，就不必担心会缺钙；
1 岁以后：平时膳食中注意补充含钙丰富的食物，只要能够保证从食物中获取足够的钙，就不需要额外补钙；其中 1 ～3 岁的幼儿每天需要钙 600 毫克，4～6 岁幼儿每天需要钙 800 毫克。
（2）含钙丰富的食物有哪些？
一般每 250 克全脂牛奶或 170 克酸奶就能提供约 250 毫克的元素钙，如果能保证充足的奶量，搭配其他含钙丰富的食物，就可以从食物当中获取充足的钙，而不需要额外补钙。
1 岁以下的婴儿不建议喝鲜牛奶，但是可以选择酸奶作为辅食（不要一次喂太多），日常饮食应该以母乳或是配方奶为主；
其他较好的含钙食物有奶酪、豆腐、各种深绿色绿叶菜、虾皮等。奶和奶制品是钙的最佳来源，含量丰富吸收率也高；
对超重、肥胖，或有早发心血管病家族史的婴幼儿，在 12 ～24 个月龄时建议饮用减少 2% 脂肪的低脂奶。
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维生素D缺乏是一个世界范围内的公共健康问题，据估计全世界大约30%~50%的儿童和成人存在维生素D缺乏。吴光驰等研究表明，我国总体维生素D缺乏率39.3%，北方比南方发病率高，北方地区冬季新生儿普遍存在维生素D缺乏。
图一：晒太阳是人体维生素D的重要来源，因此佝偻病好发于冬季、北方地区
近年来，大众对维生素D缺乏的危害认识得越来越深入，合理补充维生素D对于婴儿生长发育有着不可替代的益处，对儿童生长发育、内分泌及免疫方面的影响具有不可忽视的作用。婴幼儿作为维生素D缺乏的高危人群，生后常规补充维生素D已成为共识。美国儿科学会推荐，对于足月儿生后即开始补充维生素D 400IU，直到青春期。
随着人们对补充维生素D缺乏的重视，维生素D补充过多导致中毒的案件屡有报道，尽管发生率不高，医务工作者普遍缺乏足够认识，处理不到位或矫枉过正在临床并不少见。
某日，有个儿科朋友微信咨询笔者一个案例，描述如下“3月大的宝宝吃维生素D3过量，一次性吃了36000 IU的维生素D3。然后在急诊洗胃，一入院出现气促，呻吟，循环欠佳，很快上了呼吸机，拍了片子是肺炎，予抗感染治疗……”
进一步追问，得知患儿血钙1.1 mmol/L左右，服药3天后查血25-(OH)D为22.4 nmol/L。那么，问题来了，临床遇到这种维生素D服用过量的案例怎么处理？该患儿是否为维生素D中毒？维生素D中毒在我国常见吗？维生素D中毒如何诊断及治疗？
目前，对于维生素D中毒定义的浓度水平还没有完全达成共识。美国内分泌学会认为25(OH)D浓度超过375 nmol/L为维生素D中毒，并伴随维生素D升高相关的高钙血症或高钙尿症以及降低的甲状旁腺激素（PTH）。有专家共识认为，为了安全起见，共识采用更加保守的标准：血清25-(OH)D浓度超过250 nmol/L且伴有血钙升高以及PTH降低为维生素D中毒。
图二：维生素D的来源及代谢
2010年中华医学会儿科学分会儿童保健学组颁布了《儿童微量营养素缺乏防治建议》中认为，血清25-(OH)D＞250 nmol/L为维生素D过量，而＞375 nmol/L为维生素D中毒；维生素D过量可造成高钙血症、高钙尿症以及抑制中枢神经系统和异位钙化。当血钙＞3 mmol/L，并有大量食用维生素D病史时，高度怀疑维生素D中毒。
从上述三个权威的维生素D中毒的定义来看，维生素D中毒包括过量服用史、血清25-(OH)D和高钙血症，显然案例中的患儿都没有达到维生素D中毒的程度。由于患儿服用的剂量相当于90天的生理需要量，属于超剂量服用，患儿是否会出现延迟中毒的现象呢？
重视病理生理，明确机制，方能掌舵转归。我们知道，维生素D3经过肠道吸收进入淋巴系统，成为乳糜微粒，继而入血。此时维生素D是没有活性的，在肝脏25羟化酶作用下羟化为25-(OH)D，这是维生素D的主要循环形式，也是临床诊断维生素D缺乏或过量与否的指标。
特别值得一提的是，由于维生素D属于脂溶性维生素，可在人体脂肪组织储存，半衰期大约2个月，这也是维生素D中毒所致的高钙血症常难以缓解或在短期内反复出现的原因。换句话说，该患儿也可能存在维生素D3服用过量，而吸收了的维生素D尚未完全转化为25-(OH)D，1,25-(OH)2D。也就是说，过量服用维生素D有可能会出现延迟中毒的现象。但并不意味着该患儿可能出现延迟中毒的现象。那么，患儿服用3.6万IU的维生素D是否会引起中毒呢？
在动物研究中，维生素D中毒剂量为2万IU/kg，致死剂量为35万/kg；在人类，半致死剂量为84万IU/kg。当维生素D摄入总量达到24万~45万IU时，可使血钙升高至14 mg/dl，导致维生素D中毒。
有报道认为，每日摄入2.5万IU维生素D，25-(OH)D浓度高于350 nmol/L时，血钙会明显升高，有维生素D中毒的风险。而在一篇报道中，由于母亲误读了维生素D说明书，将400 IU/滴理解为400 IU/ml，导致婴儿每日摄入14400 IU维生素D长达4个月，从而出现呕吐、脱水、厌食等维生素D中毒的症状，检测其血清25-(OH)D浓度超过375 nmol/L。有研究显示，维生素D中毒剂量有较大的个体差异，此外还可能与维生素D吸收时间与实验室评估的时间长度不等有关。
事实上，对于活动期佝偻病，我国儿保专家采用的口服或肌注维生素D 20~30万U，间隔一个月，可以再给2~3次。维生素D治疗量可维持作用2~3个月。此方案提出已20年，全国广泛使用，未见有维生素D中毒的报道。吴光驰等研究更是证实，口服维生素D 30万U治疗佝偻病安全、有效、无中毒发生。
当然，上述大剂量维生素D是针对佝偻病活动期的患儿，而不适用于正常儿童。尽管如此，无论是国内还是国外报道的维生素D中毒病例，其一次性使用剂量均在20万IU或以上。从上述资料可以发现，患儿服用的维生素D仅为3.6万 IU，发生中毒的可能性不高。
我们知道，儿童用药是依据年龄和体重来计算的，不同体重患儿采用不同的药量进行治疗。但是，细心的你可能会发现，我们的维生素D是采用“一视同仁”的方法，即补充固定的生理需要量（400 IU/d），而不论年龄和体重。甚至，对于早产/低体重、双胎婴儿的推荐摄入量更高（800~1000IU/d）。这是为什么呢？
首先，维生素D是营养素而不是药品；其次，维生素D是脂溶性维生素，摄入后，可储存在脂肪等细胞，机体需要时会释放出来；再次，越是小年龄的婴幼儿或早产儿，对维生素D的需要量越大。
图三：维生素D含量高的食物
那么，婴幼儿维生素D可耐受的上限值（UL）是多少呢？2011年，美国医学研究所评估了维生素D可耐受的上限值，他们认为：对于0~1岁婴儿，每日摄入1000IU维生素D不会出现高钙血症、高钙尿症以及异位钙化的风险。此外，值得一提的是，UL不是目标摄入量，而是摄入量一旦超过UL值，潜在的有害风险就会增加，应引起重视，应监测血清25-(OH)D水平。
那么，患儿虽然中毒的可能性不高，患儿什么时候应该恢复补充维生素D呢？临床上，经常有家长会问，如果漏服维生素D，次日可否补回来。由于维生素D服用后可储存在体内，因此对于漏服的情况次日是可以补服的。同理，患儿过量服用维生素D，可储存在体内，可在今后一段时间内停服维生素D。而至于何时再次开始补充生理需要量，建议监测血25(OH)D水平来调整。
全国佝偻病防治科研协作组提出的维生素D预防佝偻病的剂量是：婴儿期每日1次服400~800IU或每月1次服维生素D 5万U或10万U，或每季1次服维生素D15万或30万。案例中，患儿误服维生素D 3.6万U，只需要停服＜1个月的维生素D即可，而无需特殊干预。
维生素D中毒早期缺乏特异的临床症状，常见有厌食、恶心、呕吐、烦躁、尿频、烦渴、便秘、乏力等。由于维生素D中毒与缺乏的症状重叠，故实验室检查对维生素D中毒诊断显得尤其重要。
如前所述，目前对于维生素D中毒的血清25-(OH)D水平仍有争议，但大多数认为当血清25-(OH)D＞250 nmol/L时为维生素D过量；25-(OH)D＞375 nmol/L时为维生素D中毒。但也有研究支持，只有血清25-(OH)D＞600 nmol/L时才导致游离1,25(OH)2D升高，并进而引起血钙升高；甚至有建议血清25-(OH)D＞750 nmol/L时才诊断维生素D中毒。
维生素D营养情况 | 判断标准 |
维生素D严重缺乏 | 20~25nmol/L |
维生素D缺乏 | 25~50 nmol/L |
维生素D不足 | 60~75 nmol/L |
维生素D理想水平 | 75~250 nmol/L |
维生素D过量 | 250~375 nmol/L |
维生素D中毒 | ＞375 nmol/L |
来源：2010年《儿童微量营养素缺乏防治建议》维生素D营养的判断标准
维生素D中毒的表现实际上就是高钙血症的临床症状，如心律失常、异位钙化、神经系统抑制等。因此，血钙浓度＞3mmol/L是高钙血症的诊断依据，也是诊断维生素D中毒的必备试验指标。
血钙升高也必然导致尿钙排泄增加，甚至在血钙上升以前，尿钙就已升高。因此，高钙尿症可能是一个更敏感的反映维生素D过量或中毒的指标，但导致尿钙升高的因素是多种多样的。尿钙/肌酐比值＞1 mmol/L时为高钙尿症。
临床诊断维生素D中毒应具备以下条件：
■ 病史：大剂量补充维生素D病史；
■ 非特异性临床症状：厌食、恶心、呕吐、烦躁、尿频、烦渴、便秘、乏力等；
■ 必要的实验室检查：25-(OH)D＞375 nmol/L；血钙＞3 mmol/L；
■ 其他的辅助检查：尿钙、骨骼X线、B超；
对于无法检测血清25(OH)D的基层医院，可以在获得大剂量使用维生素D病史以及血钙＞3 mmol/L时，高度怀疑维生素D中毒可能。
2004年吴光驰等就之前30年我国维生素D中毒病例177例进行了相关分析，提出某些仅以临床症状为依据，而无血清钙升高的维生素D中毒病例的诊断值得商榷。2004年后，我国文献报道的维生素D过量或中毒病例更多，其中部分病例的诊断依据明显不足。过度诊断维生素D中毒可能妨碍临床正确使用维生素D补充剂。
图四：维生素D
我国著名的儿童保健专家盛晓阳教授分析了2004年1月至2010年5月我国维生素D中毒的报道，检索到17篇，共11篇病例报告进入分析，整理出维生素D过量或中毒病例475例。报道中主要诊断依据是大剂量维生素D使用病史以及临床表现，仅209例测定了血清25(OH)D，93例测定了血钙；其他诊断依据为高钙尿症、肾脏B超和骨骼X线等。
分析显示，在报道的全部475例病例中，只有23例（4.8%）符合维生素D中毒诊断；17例（3.6%）明确存在维生素D过量，并可能有少数维生素D中毒病例；234例（49.3%）提供资料不全，无法肯定诊断，但可能有部分维生素D中毒病例；还有201例（42.3%）则缺乏必要的诊断依据，不符合维生素D中毒诊断。“也就是说，我国文献报道的维生素D中毒至少有90%以上的病例值得商榷，而临床实际可能更高。”
综上所述，维生素D中毒在临床并不多见，即使存在过度服用维生素D的情况，也很少引起维生素D中毒，而我国对维生素D中毒常存在过度诊断的情况。尽管如此，我们依然需要了解维生素D中毒的治疗。
（1）祛除病因：立即停服维生素D，低钙低磷饮食，维生素D水平可随时间逐渐下降，大约需要几周时间。监测25(OH)D及血钙水平。
（2）补液利尿：治疗高钙血症最常用的是静脉滴注生理盐水，增加肾小球滤过率以及钙的排除。可与利尿剂联合应用。值得一提的是噻嗪类利尿剂可提高远端小管对钙的重吸收，会进一步加重高钙血症，应避免使用。
（3）糖皮质激素及降钙素：对于有症状的高钙血症，如果水化及利尿剂应用后症状仍持续存在，可应用糖皮质激素以及降钙素。糖皮质激素抑制肾对钙的重吸收，同时抑制1,25（OH）2D的产生和活性，从而降低肠道对于钙的吸收。降钙素可抑制破骨细胞活性，减少骨的重吸收，但由于应用后出现降钙素受体下调，影响效果，故主要体现给予首次剂量后的48小时之内。
（4）磷酸盐：在维生素D中毒的患者中，骨吸收是增加的，骨吸收抑制剂药物被应用于临床。阿伦磷酸钠、氨羟二磷酸二钠等磷酸盐，可成功降低维生素D中毒的血钙浓度。在婴儿维生素D中毒的研究中，口服阿伦磷酸钠能迅速将血钙浓度降到正常水平，较泼尼松的疗程缩短了4倍。氨羟二磷酸二钠也被认为是安全有效的，可缩短病程，从而有效减少肾脏钙沉着症的发生，均可作为治疗维生素D中毒的一线药物。
（5）血液透析：对上述治疗无效且威胁生命的高钙血症，可采取血液透析的办法，尤其适用于急性或慢性肾衰竭或高钙血症的危险期，但在婴幼儿较少应用。
【参考文献】
1.中华医学会儿科学分会儿童保健学组.儿童微量营养素缺乏防治建议.中华儿科杂志，2010（7）：502~509
2.胡燕琪，盛晓阳.维生素D中毒病例诊断依据分析及维生素D中毒的诊断与治疗.中国营养学会妇幼营养第七次全国学术会议
3.吴光驰，杨慕兰.我国儿童维生素D中毒与维生素D合理应用.中国儿童保健杂志，2004（6）:512~513
4.李娜，张巍.婴儿维生素D中毒的研究进展.国际儿科学杂志，2018（2）：133~136
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