柳叶刀：幼儿麻醉会影响大脑发育吗？迄今最有力证据发表
“这意味着，不再需要因担忧麻醉风险，而让儿童承受延迟手术所带来的潜在风险。”
麻醉药物对儿童尤其是幼儿的潜在神经毒性一直是人们的担忧。近日，一项涉及7个国家700多名幼儿的试验在《柳叶刀》发表，社论称带来了“迄今最有力的证据”。
这是第一项研究婴儿期（≤60周龄）接触全麻后，发育直至5岁时是否对大脑产生负面影响的试验。在这个阶段，婴幼儿的大脑非常脆弱。研究表明，短暂接触麻醉对幼儿是安全的。
图片来源：pixabay
在发达国家，每年有数百万幼儿，相当于约10%的3岁以下儿童，需要在全身麻醉下接受手术、医疗或诊断操作，比如腹股沟疝修补术、扁桃体切除术、内窥镜检查等。
2017年，美国食品药品监督管理局曾警告说，3岁以下儿童长期或反复麻醉可能会影响大脑发育。然而，这一警告主要基于动物研究。到目前为止，相关的人体研究仅限于观察性研究，而且并没有得出确切、一致的结论。
为了获得更多有效证据，研究人员进行了一项随机对照研究，比较全麻和局麻对大脑影响的差异。在动物模型中，局麻不会造成脑损伤。
2007年-2013年期间，这项名为全麻与脊髓麻醉比较研究（GAS）在美国、澳大利亚、英国等共7个国家的28家医院纳入了722名接受腹股沟疝修补术（幼儿最常见手术之一）的儿童，随机将他们分配到全麻组（363人）或局麻组（359人）。
随访至2016年的中期结果显示，试验中的两组儿童在2岁时，神经发育结果没有显著差异。
这次发表的研究更新了GAS研究的最新数据，也是最终结果。这些儿童在5岁时接受了一系列测试，包括智商分数、记忆力、注意力、执行能力（一项帮助记忆、冲动控制和计划的能力），以及他们的行为表现。5岁时的测试表现通常能够强烈预示儿童在未来的表现。
最终分析纳入了242名全麻儿童和205名局麻儿童。全麻组的平均麻醉持续时间为54分钟。在调整了一系列影响因素后，结果显示，全麻组和局麻组儿童的平均智商分别为98.87分和99.08分，智商测试得分和其他一系列神经认知功能测试结果都没有显著差异。
作者也指出了一些研究的局限，比如在试验中，很多局麻组的儿童必须临时接受全麻，部分儿童在5年内失访。其次，有多种全身麻醉剂可用于儿童，而试验中只使用了七氟醚，这可能会限制研究结果的普遍性。另外，一些更晚期才会发展的执行或社交能力，可能在儿童5岁时还无法发现是否有影响。
在《柳叶刀》同期刊发的社论中，加拿大多伦多大学的James O'Leary博士评论认为，“该研究提供了迄今为止最有力的证据，在婴儿期单次、短暂接触全身麻醉，对神经发育无害。“然而，他警告说，“儿童时期的不良神经发育会受到多种风险因素和保护因素的综合作用，包括医疗环境、遗传因素、家族和环境条件等。此外，参与研究的大多是男孩，对女孩的影响还需要更多研究来确认。而最重要的是，这一结论无法拓展到长期或反复接触全麻，或在同一台手术中接受多种麻醉剂的儿童。”
研究领导者，澳大利亚默多克儿童研究所Andrew Davidson教授表示，研究结果“应该让卫生专业人员以及全球数百万需要接受麻醉的幼儿的父母放心。这一发现意味着，不再需要因担忧麻醉风险，而让儿童承受延迟手术所带来的潜在风险。”
相关阅读
小儿麻醉近期进展
1842年美国医师克劳福德·朗（Grawford Williamson Long）实施首例乙醚全身麻醉，其第3例麻醉病例即为小儿；威廉·莫顿（William Thomas Green Morton）公开演示乙醚全身麻醉2年后，报道了首例麻醉相关的小儿死亡病例。20世纪30年代，美国儿科学之父Jacob提出“小儿并非缩小的成年人”；20世纪40~80年代，获益于儿童生理学、药理学等的进展以及各种麻醉设施设备、监测技术的问世，小儿麻醉亦随之发展；直至目前，计算机化、风险意识、儿科学进展、治疗模式转变及手术室外麻醉的开展，更是助推了小儿麻醉的飞速发展。
尽管如此，小儿麻醉进展依然滞后于成年人麻醉，麻醉相关并发症和病死率高于成年人，为改善这一状况，最重要的是小儿麻醉从业者要深刻了解小儿生理特点，必须经过合适的培训，使用标准监测和具有安全设施的麻醉机。生长发育是小儿的基本特点，小儿身体外形和组织器官功能发生快速甚至是飞跃性的变化，生长发育经历胎儿期、婴儿期、儿童期和青春期，直至向成年人转变，也包括生理、认知和情感的逐渐成熟。小儿麻醉相关的进展和争论无不与此相关。
1.气管内导管的选择：带囊?无囊?
源于对小儿气道解剖学认知的更新，近年来儿科麻醉气道管理使用何种气管导管（带囊还是不带囊？）再次成为热门话题。很长一段时间，我们普遍认同如下观点：小儿的喉部呈漏斗或圆锥状，最窄处位于环状软骨环。除此之外，早期气囊导管囊壁厚且大，故临床实践中很少在小于6岁的小儿使用带囊气管导管。几年前，基于放射影像技术和支气管镜直接测量，人们发现小儿气道的最窄处位于声带水平或其下少许的位置，呈椭圆形而非圆形，前后径大于横径。这一认知的更新，促进了气囊导管在小儿麻醉中的应用。
在椭圆形结构的气道中，柔软的气囊能很好地密封气道，同时气道壁各部分均匀受压；相比较而言，尤其在漏气的情况下，无囊导管可能对气道侧壁产生过高的压力。新一代微型气囊导管（Kimberly-Clark，Roswell，GA，USA）的诞生为气囊导管在小儿乃至新生儿中应用提供了物质前提。微型气囊导管为聚氨酯材质，囊壁约10μm，高容低压，气囊更接近导管的顶端，避免了气囊嵌顿在无伸缩性的环状软骨环内。
最近有学者对气囊导管在新生儿及小儿中的应用进行了综合评价，总结比较了气囊导管和无囊导管的优缺点。无囊气管导管的使用主要是源于担心带囊导管会导致黏膜损伤、声门下狭窄，难以选择合适的尺寸满足密封要求，因而换管率和漏气发生率较高。带囊气管导管的优点包括再插管率低、漏气少/机械通气改善、误吸/肺炎可能性低、新鲜气流和吸入麻醉药用量少、理论上气道损伤小等；潜在的缺点主要包括：内径较小导致阻力增加、导管阻塞可能性增加、气道损伤增加等，此外新型导管的价格较为昂贵。但目前仍然缺乏气囊导管在小儿长期应用（如新生儿ICU）的观察研究。
另有研究认为，术中气囊内压处于波动状态，受体位、海拔高度等多种因素影响，小儿本身的状况也会影响拔管后气道并发症的发生。插入气管后，临床通常设定囊内压在20~25 cmH2O（1 cmH2O=0.098kPa）测试有无漏气，因此应用气囊导管时须常规监测囊内压，确保压力在25~30 cmH2O或更低。Anapno Guard Cuffill和Tru-Cuff两种装置可在气囊充气的同时量化气囊内压；也可借助动脉测压装置连续监测囊内压。
2.阻塞性睡眠呼吸暂停（obstructive sleep apnea hyponea,OSA）日间手术小儿的术后安全和舒适度
OSA是小儿常见疾病，扁桃体腺样体切除术（tonsillectomy and adenoidectomy,TA）为其主要治疗方式。通常，TA术后呼吸系统并发症风险较低，术后呼吸系统不良事件多发于重度OSA患儿。因此，识别OSA严重程度是术前访视的重点。问卷调查很难评估OSA的严重程度，目前判断OSA严重程度的金标准是多导睡眠图（polysomnography,PSG），但费用昂贵、耗时长和依从性差使得其在术前评估中的应用受限；基于夜间血氧饱和度测定计算McGill氧合评分（Mc Gilloximetry scoring,MOS）较PSG更为简便易行。
过去TA大多为住院手术，随着医疗观念的更新，TA越来越多地采用日间手术模式。如何降低重度OSA小儿术后呼吸系统并发症，确保麻醉安全是对麻醉医师的一大挑战。重度OSA患儿施行TA日间手术的回顾性研究显示，减少阿片类药物用量及加用地塞米松等麻醉用药方法的改变，可以使重度OSA小儿（MOS达4分）术后呼吸系统不良事件发生率下降50%以上。除安全性外，如何提高TA术后的舒适度也愈来愈受到麻醉医师的重视。小儿TA术后疼痛和术后恶心呕吐（postoperative nausea and vomiting,PONV）可持续至术后第7天之久，两者是影响术后舒适度的主要因素。
不可否认，日间手术模式增加了提高TA术后舒适度的难度。TAPONVMeta分析认为，地塞米松、5-羟色胺阻滞剂、甲氧氯普胺的止吐作用有效，但针灸、胃内吸引、茶苯海明、氟哌利多或奋乃静的效果缺乏证据支持。关于小儿TA日间手术后疼痛管理，父母对小儿疼痛识别能力缺乏以及对止痛药物的误解、小儿拒绝服药、用药不当、出院时医嘱不清晰、难以获取止痛药物等是术后有效疼痛管理的主要障碍。而加强宣传教育、有效信息与药物治疗方案交流、帮助父母正确使用小儿术后疼痛评估工具等是行之有效的解决方案。
综上所述，如何在日间手术模式下保证OSA小儿尤其是重度OSA小儿的麻醉安全性，以及如何不断提升术后小儿的舒适度应是未来努力与关注的方向。
3.手术室外麻醉气道管理及镇静
小儿手术室外麻醉涵盖牙科、内镜检查、心导管检查、放射学检查、急诊及重症小儿围手术期处理等多个领域，数量逐年上升。气道管理是小儿麻醉安全性及有效性的关键评价因素之一。由于存在年龄及身高相关的气道解剖特殊性，小儿手术室外麻醉的气道管理相比成年人风险更大，有时需要特殊气道设备以建立安全、有效的气道。另外，人员配备不完善、气道管理装置缺乏等更增加了手术室外气道管理的困难。
手术室外小儿麻醉气道安全管理需要有经验的团队协作。急诊及重症管理病房气管内插管发生气道不良反应的风险更高，为减少相关气道不良反应须采取多种措施，包括建立明确的气道管理分层处理流程、气道设备及方法的标准化、气道管理核查表、明确呼气末二氧化碳监测应用的地位，并强调气道管理技术性及非技术性技能的培训等。手术室外诊疗操作镇静近年快速增加，镇静过程中副作用发生率从高到低分别为呼吸抑制、循环功能改变及特定镇静药物相关副作用（如咪达唑仑的矛盾反应、氯胺酮的分泌物增多）等。
美国儿科学会已制定并更新了手术室外镇静监测及管理指南，以尽可能避免相关副作用发生。近年来，右美托咪定用于儿科镇静实践较多，与传统镇静药物相比，几乎没有呼吸抑制。虽然存在心血管双相反应，但多数研究表明右美托咪定常规剂量并不增加心血管系统不良事件的发生。故右美托咪定正逐步体现其在儿科镇静中的优势。
4.苏醒期躁动（emergence agitation,EA）的处理
EA是小儿全身麻醉后常见并发症，发生机制较为复杂，无法用单一因素解释，小儿年龄、麻醉前行为学表现、手术类型以及麻醉时间都是可能的诱发因素。此外，疼痛、各种留置管道刺激以及麻醉药物残留（尤其是吸入麻醉药物）也是引起小儿EA的重要原因。各种吸入麻醉药物都有诱发小儿EA的报道，但近来循证医学证据认为，只有七氟醚有明确的诱发EA的副作用，故目前的研究大多聚焦于七氟醚相关的小儿EA。
EA常表现为定向障碍、激惹和无意识动作，易造成小儿二次伤害，因此大量研究致力于寻求有效的干预措施。有证据显示，在七氟醚麻醉的基础上预防性用药，包括术中维持用药和手术结束前给药这两种方式，都能够有效降低小儿EA发生率，可选药物包括右美托咪定、丙泊酚和阿片类药物（特别是芬太尼）；另有少量研究认为曲马多及氯胺酮预防小儿EA也有一定作用。
综合以上可见，具备有效降低小儿EA发生率的药物都有不同程度的镇痛及加深麻醉的作用，提示苏醒期镇痛完善和控制麻醉深度适当是预防小儿EA的有效措施，其作用是尽可能减少不利于平稳复苏的不良刺激，保证小儿清醒之前有充分时间排除体内吸入麻醉药物残余。
5.全身麻醉药的神经毒性
全身麻醉药物对人类脑发育的神经毒性一直备受关注。2016年底美国FDA发布安全通告：3岁以下婴幼儿或孕晚期孕妇，重复应用或长时间使用全身麻醉和镇静药物可能会影响小儿大脑发育。尽管如此，麻醉药对发育期大脑的影响目前依然缺乏临床证据，虽然有大量动物实验已证实麻醉药物的神经毒性。目前的研究已从啮齿类动物、非人灵长类逐渐转向人类临床研究。国际麻醉协会和美国FDA合作建立的组织SmartTots，专注儿童神经毒性研究，2018年4月持续更新了麻醉药物对发育期脑神经毒性的研究进展。目前，全球几项代表性的大规模临床研究正在进行，并取得了阶段性成果。
PANDA是目前规模较大的队列研究，采用同胞匹配，选择在3岁前行疝修补术的婴幼儿，评价其8~15岁的认知功能与同胞兄弟姐妹的区别。结果发现全量表智商并未出现显著差异，成绩、言语分量表智商以及运动速度、处理速度、视觉空间、语言、注意力、执行能力等方面均无显著差异，仅行为学上存在一些差异。研究选择1岁以内接受2h以上吸入麻醉的婴儿，发现这些婴儿6岁、11岁时回忆性记忆而非熟悉性记忆较对照组明显受损。
MASK研究是经FDA批准进行的神经毒性评估双向研究。研究分为两阶段，采用倾向性分层方法分为无麻醉暴露组、3岁前单次麻醉组和3岁前多次麻醉组。第一阶段回顾性队列研究表明，多次麻醉组中学习障碍和注意缺陷多动障碍的发生率明显高于单次麻醉组；第二阶段为前瞻性研究，选择无暴露、单次麻醉和多次麻醉的小儿，并在其8~12岁或15~20岁进行神经心理学测试，评估其认知、记忆、语言、运动、注意力等。最新结果于2018年4月发表，3组之间比较，智力量表得分差异无统计学意义，但多次麻醉组小儿的处理速度和精细运动协调能力明显低于无麻醉暴露组，而单次麻醉组无显著影响。此外，多次麻醉组小儿父母表示孩子在执行力、行为和阅读方面存在较多问题，单次麻醉组小儿父母也认为孩子在执行力和阅读方面有问题。
MASK研究还使用了国家毒理学中心的神经心理测试NCTR-OTB，首次将非人灵长类动物和小儿的发育作比较，这将有助于从临床前到人类研究结果的转化，目前研究结果尚未见正式报道。回顾性研究的评价标准及分析方法存在局限性，且无法排除疾病本身、炎症、手术、环境等混杂因素的影响，研究结果不足以证明麻醉本身与不良事件之间的因果关系，所以期待更多高质量随机对照试验（randomized controlled trial,RCT）。
目前仅有TRex试验和GAS试验两项大规模RCT。T-Rex试验是一项比较低剂量七氟醚复合右美托咪定和瑞芬太尼麻醉对儿童长期认知功能影响的多中心RCT，试验仍在进行中。GAS试验是一项前瞻性、观察者盲、国际多中心、随机、对照、等效性试验，比较腹股沟疝修补术小儿区域麻醉和全身麻醉后的神经系统发育。
目前已发表的次要结果表明，两组疝修补术小儿2岁时的贝利-Ⅲ综合认知得分相同，也就是少于1h七氟醚暴露与区域阻滞麻醉相比，并不增加神经系统发育不良的风险。研究主要结果是5岁时通过韦克斯勒学前儿童智力量表Ⅲ再次评估神经功能预后，数据预计将在2018年发表，因此次要结果应谨慎解释，并非最后结论。本文作者认为，无论回顾性研究还是前瞻性研究，囿于“没有麻醉和镇痛的条件下接受有创操作违反伦理”，设计上都存在或多或少的问题。在决定延迟手术或诊断性操作时，要将任何手术延迟带来的风险与尚不明确、未知的麻醉神经毒性风险进行权衡。
除了采取合理的预防措施（如尽可能缩短麻醉时间，使用局部麻醉和可能更多的阿片类药物，并确保小儿尽可能多地与父母接触），目前尚无改变当前临床麻醉实践的必要。麻醉药物或技术与小儿随后的神经行为障碍之间很可能并不存在明确关联。非常期待的是，在探寻围手术期小儿麻醉、麻醉医师、手术和外科医师与小儿日后神经行为障碍之间任何潜在因果关系的过程中，努力提高小儿麻醉的管理水平，使得小儿总体预后得到改善。
来源：许文妍,张马忠,左云霞.小儿麻醉近期进展[J].国际麻醉学与复苏杂志,2018,(7):665-669,674. DOI:10.3760/cma.j.issn.1673-4378.2018.07.012.
大家都在看
★★★★★
看完记得分享哦