青光眼病理生理及治疗最新进展
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青光眼现已经成为全球是不可避免盲的首要原因。因为它早期症状隐袭，很多病人就诊时就已经发展到晚期，早起诊断比较困难。通过大致了解了本病的病理生理、诊断和治疗相关知识，可以帮助初级保健医师及时将具有高风险因素患者转诊，进行全面的眼科检查，并进一步给予相应的专科处理。
为了了解目前关于开角型青光眼和闭角型青光眼最新的的病理生理和治疗最新证据。来自芝加哥的 Weinreb 博士等人，利用 MEDLINE， Cochrane 图书馆，以开角型青光眼和闭角型青光眼为检索词，检索范围限于在 2000 年 1 月和 2013 年 9 月出版的英文文献。结果从 4334 摘要筛选出 210 篇与初级保健医生先关，且包含青光眼病理生理学和治疗的信息文献。其研究结果发表在最新一期的美国医学会杂志上。
青光眼是一组不断进展的视神经病变，特征是视网膜神经节细胞变性，从而导致视乳头产生特征性变化变化。神经节细胞的凋亡与眼压密切相关，但也不能除外其它因素的影响。降低眼压是目前唯一被证明有效的治疗方法。虽然治疗通常以降眼压滴眼剂为首选，激光小梁成形术及手术也可以用来控制疾病进展。
初级保健医生可以通过询问患者是否有阳性家族史，或者通过全面的眼科检查发现可疑视神经乳头改变，进而在青光眼的诊断中发挥重要作用。他们可以提高患者用药依从性，并通过识别青光眼药物和手术的不良反应改善治疗效果。
青光眼是一组以视神经病变为特征的视网膜神经节细胞的进行性退化。这些中枢神经系统的神经元，在视网膜内有细胞体并有神经轴突，发生变性后会出现特征性的视杯，是青光眼发生在视盘造成视功能损失的特征性改变，目前对于青光眼的发病的生物学特征还知之甚少，其进展促发因素还不明确。
在世界范围内，青光眼影响超过 7000 万人，其中约 10 ％为出现双侧失明， 这使得它成为不避免盲的首要原因。由于早期青光眼症状隐袭，诊断困难，目前实际罹患青光眼的个体数目要比已知数字高出许多，人口调查表明，仅 10％到 50％的青光眼病人知道自己患病，青光眼分为开角型青光眼和闭角型青光眼。
在美国，超过 80％的病例是开角型青光眼; 然而，闭角型青光眼视功能严重受损的比例明显高于开角型青光眼，开角型和闭角型青光眼可以是原发疾病。继发性青光眼可能因外伤，某些药物，如糖皮质激素，炎症，肿瘤，或其他因素，例如色素播散或假性剥脱。
最近美国医学会期刊的临床考试系统关于原发性开角型青光眼诊断指出，以下检查结果会增大青光眼发病风险，不断增大杯盘比（ CDR ），CDR 不对称，视盘出血，眼压增高。原发性开角型青光眼的发病在黑色人种、高龄、阳性家族史中可能性较大。初级保健医生也应该意识到青光眼在处于危险治疗全身或局部使用激素的患者有发生亲故刚演的危险，应该及时转诊至眼科医师。
原发性开角型青光眼
病理生理特征
尽管青光眼的发病机制尚不完全清楚，但已知眼压的水平与视网膜神经节细胞凋亡密切相关。睫状体房水分泌，与通过小梁网和葡萄膜巩膜房水引流之间的动态平衡，决定了的眼内压水平。开角型青光眼患者，小梁网防水引流受阻。与此相反，闭角型青光眼患者房水引流通常被阻滞于虹膜（图 1）。
图 1。正常和青光眼房水引流途径
眼内压可能会产生机械应力，作用于眼球后部结构，使其发生应变，特别是筛板和邻近组织（图 2），视神经纤维（视网膜神经节细胞轴突）经由巩膜筛板出眼。筛板是眼球壁最薄弱部位。眼内压引起的应力和应变可导致其受压变形，筛板重塑引起机械性轴索损伤和轴浆流中断，轴浆流中断使视网膜神经节细胞失去了由其上层神经元（外侧膝状体神经元）提供基本营养因子。
在通过猫和猴进行实验诱导高眼压症的研究中发现，在筛板水平出现正向和逆向的轴浆流中断，在早起实验性青光眼，中断的轴浆流运输导致筛板前后区小囊泡聚集，微管微丝分解，这种超微结构的变化在青光眼病人尸眼中也有发现，这很可能是在视网膜神经节细胞和星形胶质细胞线粒体功能障碍的表现，机制可能眼内压引起是高水平能量需求不足诱发的代谢应激。
图 2 视神经正常解剖与神经退行性变化伴有青光眼性视神经病变的示意图
A 视盘是由神经，血管和结缔组织的复合体。视网膜神经节（RG）细胞轴突在视盘处融合形成了盘沿; 盘沿围绕视杯（在视盘的中央浅凹陷处）。视网膜神经节细胞轴突出眼穿过筛板（LC），形成视神经，并连接到左和右外侧膝状核，丘脑视觉中继核。.B 青光眼性视神经病变导致视力下降的视盘组织和筛板的损伤和重构，升高的眼内压，使 LC 向后移位和变薄，从而导致视杯加深和盘沿变窄。LC 内变形可能引发或促成 RG 细胞轴浆流中断，RG 无法获得神经营养因子而凋亡。应变还是该区域固有的细胞发生分子结构和功能的改变（例如，星形胶质细胞，小胶质细胞），细胞外基质重塑，微循环的变化和外侧膝状体核中继神经元萎缩和皱缩。
青光眼性视神经病变可发生在眼压在正常范围内个体。在这些患者中，视神经蛛网膜下腔异常减低的脑脊液压力，形成了整个筛板前后的压力差。另外，微循环障碍，免疫异常，兴奋性中毒，氧化应激也可能导致青光眼。主要的神经病理过程可能通过改变视网膜神经元和细胞的环境，增加易感性，引起视觉通路上继发神经退行性病变。
遗传学
以下几个基因，包括 myocilin （MYOC， GLC1A ）（CCDS1297.1），视神经病变（OPTN ， GLC1E） （ CCDS7094.1 ），和 WD 重复结构域 36（ GLC1G ）（CCDS4102.1）- 为相关常染色体显性遗传单基因；然而，这些基因数量连所有青光眼病例 10％还不到，第一个被报道的原发性开角型青光眼基因座位于 1 号染色体上（ GLC1A ） 。与 GLC1A 位点相关的基因是 MYOC ，其编码蛋白为 myocilin。
myocilin 基因突变通常发生在先天性或青少原发性开角型青光眼，特点是眼压非常高。在成人原发性开角型青光眼的人群中的 myocilin 突变的比例介于 3 ％和 5 ％之间。该基因携带者中约 90 ％的病例发展为相应的青光眼表型。Myocilin 相关基因导致青光眼的机制尚未完全阐明，似乎突变形成的 myocilin 蛋白打乱了的眼压正常调节规律。 Myocilin 发病的形式可能通过干扰蛋白质运输，并导致错构蛋白在细胞内沉积。未能被充分分泌的蛋白被认为在某种程度上导致眼压增加。
与 MYOC 基因的患者不同，那些携带 OPTN 基因患者具有正常眼压水平，OPTN 基因变异对形成青光眼的机制尚未阐明，有证据表明，降低视网膜神经节细胞的对凋亡刺激的易感性，可能起到神经保护作用。
越来越多的研究采用全基因组扫描，以寻找青光眼的易感基因位点。位点在 7q34 的 CAV1/CAV2 （ HGNC ： 1527/HGNC ： 1528 ）可能与欧洲衍生人群原发性开角型青光眼有关。这一发现已被独立研究成功复制，这些基因编码的蛋白质（ caveolins ）参与 caveola 的产生和功能，它们参与细胞信号传导过程中的细胞内吞以及细胞膜内陷。
位于 9p21 的 CDKN2BAS （ HGNC ： 34341 ）基因被证明在具有多种同类基因.，这些基因可能增加原发性开角型青光眼发病几率，虽然其具机理并不清楚，他们可能与转化生长因子β互动，从分子水平调节细胞生长和存活。可喜的是，越来越多原发性开角型青光眼的易感基因被发现用来在解释青光眼的发病风险。
临床表现及诊断
虽然高眼压是目前青光眼公认的风险因素，但一些基于人群的研究发现眼压降低于 22mmHg 的个体中约 25％到 50％患有青光眼，尽管高眼压和青光眼高度相关，但相当数量的高眼压病例，即使在漫长随访中，青光眼虽然不断进展却不引起症状，直到病情严重到大量的神经受损。当症状出现时，疾病会导致视力下降并降低患者生活质量，影响日常活动，如驾驶障碍。早期干预是必不可少的，对具有青光眼的风险患者及时转诊到眼科医师，可以减缓疾病的进展。
随着青光眼病患视网膜神经节细胞死亡和视神经纤维损失，视乳头的外观和视网膜神经纤维层特性变化逐渐出现，这些变化是青光眼诊断的最重要的方面，并且可以在的眼底检查时被识别（图 3）。为了早期发现青光眼，进行眼睛的适当专科检查是十分重要和必要的。视网膜神经节细胞损失导致视野丧失，这通常开始于视网膜赤道部，并且进行性向心性恶化，直至仅剩余中央视岛或周边视岛。
图 3. 正常视野，青光眼和晚期青光眼性视乳头和视野检查结果
A 神经组织的粉红色区域形成盘沿，而中央空白处对应于视杯。 B 上方神经纤维（变薄），并增大的视杯。箭头指向相关联的视网膜神经纤维层的缺损，其表现为从视乳头发出的楔形暗区。上方的视神经纤维缺损对应下方视野（黑色暗点）。还有一个小的视网膜神经纤维层缺损，但相应上半视野保持在正常范围内。 C 青光眼更广泛的神经组织改变，严重的盘沿丢失，视杯扩大。上下视野严重受损。
因为没有建立青光眼的完善的诊断参考标准，早期诊断是具有挑战性的。虽然检查视乳头可以揭示神经元丧失的迹象，但因其在健康人群出现很大的可变性，使得鉴别早期损坏十分困难。虽然特征视野缺损的存在可确定诊断，但多达 30％至 50％的视网膜神经节细胞可能会先于特征性视野出现之前丢失，因此通过使用眼底镜观察和视乳头摄片，来纵向评价视神经结构损坏成为诊断的一个重要组成部分。
然而，青光眼视盘损伤的主观判识，即使是青光眼专家也会出现分歧，最近开发的激光扫描成像技术提供了有关视神经纤维量（视网膜神经节细胞更客观和定量的信息）用于评价观察轴突的损失。这些技术包括共焦激光扫描眼底镜，偏振激光扫描仪和光学相干断层扫描，既提高了疾病的早期鉴别能力，也客观化了随着时间的推移视神经纤维的损失观察指标。
图 4 视神经和视网膜神经纤维层采用谱域光学相干断层扫描成像技术评价
A 将箭头指向视网膜神经纤维层（ RNFL ）缺损。 B 神经纤维层较厚的地区表现为黄色和红色。箭头指向的视网膜神经纤维层缺损。偏差图比较 RNFL 厚度值与规范的数据库的差异，并突出了缺损。 E 箭头指向一个视野缺损。
通过询问患者的家族史，进而完善先关的眼科检查，初级保健医生在青光眼的诊断中可以发挥很重要作用，有青光眼家族病史，在过去的 2 年内一直未进行散瞳眼底检查，应及时转诊至眼科专科医师。
治疗
减缓疾病的进展和保持生活质量是治疗青光眼的主要目标。青光眼引起的生活质量下降，要比预期的出现的还早，因此要提倡早期诊断和早期治疗。降低眼压是目前唯一行之有效的方法，几个多中心临床试验结已经证明降低眼压防止疾病发展和减缓疾病的进展中的重要性。
高眼压治疗研究中，随机高眼压症患者（眼压高，但没有特征性视乳头及视野青光眼损害），以治疗与不治疗对比。在 5 年的随访结束时，用药组 4.4 ％出现了典型的青光眼损害，而未治疗组是 9.9%。早期青光眼研究也将患者随机分为治疗与不治疗组; 然而，所有患者均有明确诊断青光眼，在平均随访 6 年后，病程进展比率治疗组（45％）比对照组（62 ％）。
当今的美国眼科学会青光眼管理指南提出眼压控制应达到目标眼压，临床医生认为达到目标眼压病情进展的速度将会减慢，从而有效避免功能障碍发生，对于特定的患者，目标眼压水平的制定，要参考视网膜损伤，损伤的严重程度，进展危险因素，寿命，和潜在治疗不良反应，在一般情况下，最初的目标旨在使眼压降低 20％至 50％；
而后，根据疾病的进展程度，目标眼压需要在患者随访中不断重新评估，如果存在持续的疾病进展（视神经改变或视野缺损）尽管眼压水平达到初始目标值时，目标眼压仍要降低。
应在使用最少的药物和最小的不良反应的前提下，达到目标眼压。常用的几个不同的类型降眼压药物。药物的选择可能受到成本，不良反应和给药方案的影响。在一般情况下，前列腺素类似物是一线药物治疗。这些药物降低眼内压通过降低葡萄膜巩膜通路流出阻力而降低眼压，这类药物夜间给药一次即可增加房水的流出，全身性的不良影响即便出现也很少。然而，他们可引起局部副作用，如结膜充血，睫毛变长变黑，眶隔脂肪缺失，虹膜变暗，眼周皮肤色素沉着等。
其他类外用药物降低眼压效果要差于前列腺素类药物，它们被用来作为二线药物或有前列腺素类使用禁忌证或不能耐受时选择使用（表 2） 。前列腺素药物和碳酸酐酶抑制剂既可以降低日间也可降低夜间眼压。其他药物，如β- 肾上腺素能阻断剂，α - 肾上腺素能受体激动剂只有日间降眼压作用，这些药物的某些药物，比如β- 肾上腺素阻断剂，可有显著全身性的不良反应，并且禁用于慢性阻塞性肺疾病，哮喘或心动过缓患者。
为了减少外用药物的全身吸收，建议患者使用泪点栓塞或在滴用药物后眼睑闭合 2 分钟。全科医生和内科医生应了解所青光眼患者药物使用情况，包括局部β受体阻滞剂，例如，可能会产生严重，甚至危及生命的不良反应。成功治疗可以通过提高患者对治疗方案依从性来实现。
尽管关于青光眼神经保护性治疗的研究不断深入，以防止视神经进一步损害。但不幸的是，没有明确的证据表明这些药物可以预防青光眼患者疾病的恶化。由于视神经损害的病理生理机制还未完全阐明，现有药物已知治疗途径的不确定，以及缺乏对药物一个可行使用调节途径。视神经保护治疗无法获得成功。
在不能耐受的药物不良反应出现前，药物治疗没有达到预期的眼压降低时，激光或手术是青光眼患者很好的选择。在美国每年每万人中估计有 274 人进行青光眼手术治疗，对于依从性差的或患有严重的全身疾病的青光眼病人，手术治疗有时可以作为一线治疗方案。
激光小梁成形术通过诱导小梁生物学变化从而增加房水外流而降低眼压。该手术具有良好的安全性和操作便利性。虽然大多数患者可以通过该手术实现眼压降低，但降压效果随着时间的推移，每年约有 10％的失败率。
小梁切除术是最常用降低眼压的外科切口手术，它通过切除小部分的小梁网和或相邻的角巩膜组织，使房水通过新的引流途径至球结膜下并被吸收。抗瘢痕药物经常被用在到外科手术部位，以减轻纤维增生反应，提高手术的成功率，但也可能会增加并发症，如感染和低眼压损伤。多种小梁切除的改良术式同样可以降低眼内压，几种手术方式已经被提出并正在研究替代小梁切除术。
这些即所谓的微创手术，出现威胁视力并发症的风险比传统的小梁切除手术要低，虽然这些手术都不如小梁切除术的降压效果好；然而，他们在特定的情况下，在考虑风险 - 收益比率后会比小梁切除术更有优势。最近的一项荟萃分析比较小梁切除术与非穿透性手术后认为，与后者相比虽然小梁切除术可以更有效地降低眼压，但它出现并发症风险较高。
原发性闭角型青光眼
区别于原发性开角型青光眼，原发性闭角型青光眼房角是关闭的，即在眼房水外流的部位，由于瞳孔阻滞，导致解剖学房角关闭（至少 270℃的角度关闭） 。与开角型青光眼一样，闭角型青光眼症状隐袭，患者往往直到发生了严重的视力丧失时才知道自己患病。约有不到三分之一患者可出现急性原发性房角关闭，其特点是明显的结膜充血，角膜水肿，瞳孔光散大固定，浅前房，和高眼压，通常超过 30 毫米汞柱。这类患者经常主诉眼痛，恶心，呕吐，间歇性视物模糊伴虹视。
原发性闭角型青光眼是由虹膜，晶状体，以及晶状体后结构的紊乱引起的。瞳孔阻滞是房角关闭最常见的机制，并且阻碍房水由后房引流至前方。房水积聚后房使虹膜彭隆进而造成房角关闭（图 1）。非瞳孔阻滞机制，例如虹膜高褶是亚洲闭角型青光眼患者房角关闭的重要原因，闭角型青光眼也可以由动态的生理因素变化引起，如扩瞳和脉络膜渗漏引起周边虹膜体积改变，也可形成房角关闭。
危险因素
房角关闭的危险因素包括女性，高龄，和亚洲人种（如中国）。房角关闭的眼球往往有着一定生物学特征，闭角型青光眼眼部主要危险因素包括：一个有着拥挤的眼前段的小眼球，中央浅前房，更厚和位置更靠前的晶状体，眼轴短。最近通过前段光学相干断层成像，更多的解剖危险因素被发现，例如前房宽度，面积和体积偏小，大曲率的厚虹膜和更大晶体弧度。
遗传学
遗传病因学和流行病学调查结果显示：一级亲属中有房角关闭的患者，比一般人群有更高的房角关闭风险，解剖危险因素（如前房深度）和种族差异的遗传高风险也更大。近日，来自 7 个国家超过 20000 名受试者的全基因组关联研究发现，染色体 8q.3 个新基因位点与闭角型青光眼相关： rs11024102 位于 PLEKHA7 ， rs3753841 位于 COL11A1 （ HGNC ： 2186 ） ，和 rs1015213 位于 PCMTD1 （ HGNC 之间： 30483 ）和 ST18 （ HGNC ： 18695 ）这表明，开角型和闭角型青光眼是不同的遗传疾病，相关的遗传基因不同。
临床表现及诊断
闭角型青光眼患者的临床特征可通过前房角镜观察获得。前房角镜是一个简单的，手持式镜面反射装置，放置在患者眼睛上后，再通过裂隙灯生物显微镜检查房角（图 5）。随着房角镜动态变化，检查者能够确定周边前粘连（虹膜和小梁之间的粘连）是否存在。房角检查结果因检查时光照强度和机械压迫程度不同而有所不同，前房角镜检查主观性强，可重复性差。
图 5. 房角像和开角型和闭角型的光学相干断层成像
在前房角镜检查过程中，一个配有棱镜的透镜被放置在患者眼睛上，在检查过程中，检查者能够检查房角结构，进而评估房角关闭是否存在。 A 将箭头指向接触镜上虹膜和房角之间。图片右侧显示了光学相干断层扫描捕获的眼前段影像。箭头指示处可见小梁。 B 该房角是关闭的，小梁网因虹膜阻滞不可见。在右边的图像中，箭头指示虹膜彭隆; 前房浅右侧的虹膜彭隆更明显。
最近已经开发出可用于客观地评估房角关闭状态成像方法。超声生物显微镜就是其一，它可以获取房角的实时图像，分辨率在 25 微米到 50 微米之间，生物显微镜能够观测到位置靠后的眼部结构，如睫状体，晶状体悬韧带和前脉络膜，因此可以用于鉴别闭角型青光眼的具体原因。
生物显微成像成像过程中，检查者熟练操作和患者的积极配合是很重要的。眼前段光学相干断层扫描可以获取前房（图 5）的高分辨率横截面图像。而且不用接触病眼，利用自动图像分析软件可以对眼前段参数快速测量。比较研究发现在房角关闭的诊断应用中，断层扫描的应用比率要高于前房角镜。
管理
房角关闭患者的管理取决于疾病所处的分期，以及房角关闭不同机制。房角关闭的一线治疗为激光周边虹膜切开术，通过激光手术在虹膜上形成一个穿过全层孔洞，（图 6）以消除瞳孔阻滞。这个手术一般在门诊即可进行，无明显的不良反应。虹膜切开术的罕见并发症包括眼内压瞬间增加，角膜失代偿，虹膜后粘连的形成，和激光所致视力障碍。
随着时间的推移接受虹膜切开术治疗眼仍有可能出现眼压增高，因此，定期随访至关重要，研究表明，在疾病早期，虹膜切开术是最有效的治疗手段，但一旦出现房角广泛粘连、以及青光眼性视神经病变，其治疗效果会减弱，如果在接受虹膜切开术，并长期的药物治疗后，（包括局部β- 阻滞剂， α2 - 受体激动剂，碳酸酐酶抑制剂，前列腺素类）眼压仍然居高不下，应该考虑类似的开角型青光眼管理方案。
图 6 闭角型青光眼治疗激光周边虹膜切开术 C 箭头指向虹膜的全层孔
急性原发性房角关闭
原发性急性房角关闭是一种眼部急症，需要立即处理以避免患者视功能的严重丧失。患者通常出现与视力下降，头痛，恶心和呕吐相关的痛性红眼。角膜由于高眼压而水肿，瞳孔散大固定，对光反射迟钝。治疗的目的是通过局部和全身用药快速降低眼压，以减少高眼压导致的视神经损害。接着便是虹膜切开术，以减轻瞳孔阻滞。
虹膜切开术能够挽救约 42 ％到 72％病例免于严重的视功能损害 ，如果眼压得到及和有效的控制，许多患者甚至可以不出现视盘或视野损害而痊愈，如果传统药物治疗不良反应不能耐受或者不能控制眼压，可以考虑进行激光虹膜成形术（周边虹膜收缩）。如果因为角膜混浊，施行虹膜切开术失败或困难的，可以考虑虹膜切除手术。对侧眼因有出现急性房角关闭的高风险，可以施行预防虹膜切开术。
可疑闭角型青光眼
对于怀疑有房角关闭，但没有青光眼表现的病人（解剖上窄房角，眼压及视神经正常），要在不可逆的小梁损害和青光眼性视神经病变出现之前改变眼前段结构。对于高危人群，比如闭角型青光眼的家族史，以及那些有症状或体征提示有间歇性房角关闭，那些需要反复扩瞳检查（如糖尿病患者），或不能获得医疗护理或不能定期随访的患者。目前的做法是给予预防性虹膜切开术。对于有严重视力下降的白内障患者，相较于虹膜切开术，白内障摘除联合人工晶体植入也可以降低眼内压，拓宽了房角，从而提高视力。
外科治疗
在原发性开角型青光眼，激光和药物治疗后眼压下降不充分或视神经或视野损害不断进展时应采取手术治疗。如果经过激光和药物治疗患者眼压仍然过高，尤其是在开角型青光眼进展期，应考虑施行小梁切除术，可以单独或者联合晶状体摘除手术。在晶体源性青光眼，尤其是伴有严重的白内障视力下降的患者，可以考虑施行晶状体摘除手术。最后，青光眼引流植入物可用于治疗慢性闭角型青光眼，对于小梁切除术不能有效控制眼压或者是施行小梁切除术易失败的开角型青光眼，也可以采用。
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