卵巢过度刺激综合征
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卵巢过度刺激综合征 (ovarian hyperstimulation syndrome, OHSS) 是辅助生殖促排卵技术的主要并发症之一，是一种人体对促排卵药物产生的过度反应而引起的一系列临床症状的医源性疾病，以双侧卵巢多个卵泡发育、卵巢增大、毛细血管通透性增加、体液和蛋白外渗入人体第三间隙为特征。
近年来随着辅助生殖技术的迅速发展，在接受促排卵治疗的患者中，OHSS 的发生呈上升趋势，总体发生率约为 20%， 重度 OHSS 可危及患者生命，因此临床医务工作者应该对 OHSS 的预防和诊治愈加重视。
病因
OHSS 相关的高危因素主要有：
1. 年龄与体重指数：年轻女性卵巢 Gn 受体数目较多且对 Gn 更敏感。体重指数 (BMI) 减小与 OHSS 的发生呈正相关。
2. 高敏卵巢：即卵巢对促排卵药物高度敏感，常见于多囊卵巢患者及年轻 (年龄＜35 岁) 瘦小者。
3. 基础卵巢体积、基础卵泡数目、获卵数：基础卵巢体积大，基础卵泡数目多，获卵数多等因素均与 OHSS 的发生呈正相关。
4. 卵巢对 Gn 刺激的反应：E2 水平的升高是卵巢受 FSH 作用的结果，也是 OHSS 发生的危险因素。
5. PCOS 患者：其内源性 LH/FSH 比值偏高的内分泌特点及卵巢多发性原始卵泡的结构特性，使其对外源性 Gn 刺激更为敏感。
6. 控制性超促排卵 (COH) 药物的种类、剂量和时间：HMG 或 FSH 应用时有较高 OHSS 发生率，其促发 OHSS 发生的可能性大小排序为：HMG＞FSH＞CC。
7. GnRH 激动剂与 GnRH 抑制剂的应用。
8. 应用 HCG 诱发排卵：使用 HCG 诱发排卵和妊娠后支持黄体功能，由于外源性 HCG 及内源性 HCG 的双重素源，使 HCG 总水平增高，从而诱发重度 OHSS 发生率增加。
9. 既往有 OHSS 病史者。
发病机制
OHSS 发病机制尚不完全清楚，可能与以下因素有关：
1. 肾素 - 血管紧张素系统的活化。外源性或内源性的 HCG 均可使血液及卵泡液中的肾素原增加，导致血管紧张素Ⅱ生成增加，影响血管生成，并增加毛细血管的通透性。
2. 细胞因子水平异常。促排卵可使淋巴细胞和巨噬细胞分泌更多的细胞因子，包括 TNF-α和 IL-1、2、6、8。加之某些炎症介质的增加，如组织胺、五羟色胺。这些细胞因子能够使毛细血管损害，毛细血管扩张和通透性增加。
3. 血管内皮生长因子 (VEGF) 水平异常。VEGF 是异致 OHSS 血管通透性增加的主要因素。
4. 前列腺素。雌激素和 HCG 可活化花生四烯酸转变成前列腺素所需要的环氧化酶，二者共同促进前列腺素的分泌，使组织胺产生增加，从而使毛细血管通透性增加。
5. 血液纤溶系统活化。活化后可引起动脉扩张、小静脉收缩、外周血滞留、血管通透性升高。
病理生理
OHSS 主要病理生理变化为卵巢增大和血管通透性增加。卵巢增大主要表现为双侧卵巢多发性卵泡及黄体囊肿伴间质水肿。血管通透性增加主要表现体液大量外渗并继发一系列的改变，导致水肿、胸水、腹水；血液浓缩、有效血容量降低；血液呈高凝状态；肾灌注量减少、导致尿量减少甚至无尿；同时可伴水、电解质及酸碱平衡失调。
图 1. OHSS 发病机制图
临床表现
OHSS 主要临床表现为胃肠道不适、腹胀、呼吸困难、少尿等，患者双侧卵巢增大，严重者心肺功能降低，肝肾功能受损，胸水、腹水、甚至心包积液，成人呼吸窘迫综合症，血管栓塞，甚至多脏器衰竭。一般可将 OHSS 分为轻、中 (发生率为 3%～6%)、重三度 (发生率为 0.1%～2%)。
1. 轻度：症状和体征多见于注射 HCG 后的 3～7 天出现，表现为胃胀、食欲差、下腹不适、沉重感或轻微下腹痛。B 超检查卵巢增大，直径 ≤ 5 cm。
2. 中度：有明显下腹胀痛，可有恶心、呕吐、口渴，偶伴腹泻，腹围增大，明显腹水，少量胸水，体重增加 ≥ 3 kg。B 超检查卵巢增大，直径在 5～12 cm。
3. 重度：中度症状基础上出现腹水伴或不伴胸水、呼吸困难、血液浓缩，电解质紊乱，高凝状态，肝肾功能受损，体重增加 ≥ 4.5 kg。B 超检查卵巢增大，直径大于 12 cm。
实验室检测和辅助检查
1. OHSS 患者应作全血细胞分析、肝肾功能检查、水电解质测定、雌二醇水平测定等监测。
2. 重度 OHSS 可出现肝功能不全 (表现为肝细胞损害) 和胆汁淤积，碱性磷酸酶、谷丙转氨酶、谷草转氨酶、胆红素、肌酸激酶增高，通常于 1 个月内恢复正常。
3. 超声检查可见卵巢增大、卵泡黄素囊肿。同时可见腹腔积液、胸腔积液或心包积液。
4. 部分患者肝活检可见肝脂肪变性，Kuffer 细胞增生。腹水属渗出液，含较高浓度的蛋白质。
诊断
1. 根据患者病史和临床表现：体重增加、腹部不适、下腹稍肿胀、恶心及呕吐等。
2. B 超显示卵巢增大伴多个黄体，可见腹腔胸腔积液。
3. 血细胞容积和白细胞计数升高，低钠、低蛋白血症。重度 OHSS 可出现肝功能不全和胆汁淤积。
4. 对怀疑为 OHSS 者应作全血细胞分析、肝肾功能检查、水电解质测定、体重测量、E2 水平测定等。
治疗
OHSS 是一种自限性疾病，若没有妊娠，其病程约 14 天；未妊娠患者随着月经来潮病情好转，妊娠患者早孕期病情加重。
1. 轻度 OHSS 在促排卵过程中不可避免，患者一般无过多不适，故无需特殊处理，多数患者可在 1 周内恢复，嘱咐患者多饮水，高蛋白饮食，注意休息避免剧烈活动以防止增大的卵巢发生扭转和囊内出血，指导患者自我监护。
2. 中度 OHSS 可在门诊观察休息，治疗以休息和补液为主，嘱患者多饮水。同时每日检测体重与 24 h 尿量，尿量不应少于 1000 ml/d，维持在 2000 ml/d 以上最佳。病情完全缓解要到下次月经后，当红细胞压积达到 0.45 时应住院治疗。妊娠后 OHSS 病程较长、病情较严重，可持续达 2～3 个月。
3. 重度 OHSS 者应立即入院治疗。
(1) 严密监测：每天记录体重、腹围及 24 h 出入水量，每日或隔日检测血常规、红细胞压积、凝血状态、尿渗透压；每周检测电解质、肝肾功能。B 超监测卵巢大小、形态及胸腹水变化情况，以了解治疗效果。
(2) 支持治疗：给予高蛋白饮食，鼓励饮水，卧床休息。纠正血容量和血液浓缩是治疗 OHSS 的关健，晶体补液不能维持体液平衡时，应选用白蛋白 (50%) 或其它血浆成分维持血浆胶体渗透压，阻止血管内液体外漏。可选用低分子右旋糖酐扩容治疗及改善微循环，提高肾脏血供灌注。根据病情每日输入低右旋糖酐 500～1000 ml，进食少的患者适当补充 5%GS，白蛋白每日 50～100 ml 静滴。少尿时可加用小剂量多巴胺 40 mg/d 静滴，用以扩张肾静脉和增加肾血流量，而不影响血压和心率。
(3) 穿刺引流胸腹水：腹胀明显 (超声下腹水＞5 cm) 可在超声指导下行腹穿或胸穿引流，以缓解腹胀、改善呼吸、增加尿量、降低血尿素氮水平，其作用明显优于输液治疗。一次引流一般为 1000～2000 ml。
(4) OHSS 血栓形成并不多见，有异常表现时，应鼓励病人活动下肢，必要时使用肝素 (5000IU/bid) 预防。
(5) 应警惕卵巢蒂扭转、卵巢黄体血肿破裂，如有这方面的征兆，应及时行剖腹探查术。
(6) 对严重少尿、无尿、高氮质血症、急性肾功能衰竭、严重胸水、腹水、电解质紊乱者可行血液透析。慎用利尿剂，由于 OHSS 的少尿主要因肾灌注量不足引起，如在血容量末纠正前使用利尿剂，反而加重血液浓缩，导致血栓形成。
4. 对于妊娠合并 OHSS 处理：
(1) 黄体支持处理，避免使用 HCG。
(2) 多胎妊娠必要时应及时减胎。
(3) 妊娠加重 OHSS 症状，且病程延长，对极严重的 OHSS 患者，经上述积极治疗仍不能缓解症状和恢复重要器官的功能时，应采用人工流产终止妊娠。
OHSS 的并发症
1. 血管并发症：重度 OHSS 患者尤其需要警惕血栓形成，应鼓励患者翻身、活动四肢、按摩双腿、服用肠溶阿司匹林片等措施预防，严重者需要抗凝治疗。血栓形成的治疗方法包括：抗凝、溶栓、终止妊娠等。
2. 肝功能异常：25%～40% 的 OHSS 患者有肝功能异常，并可持续 2 个月以上。对重症 OHSS 患者应注意监测肝功能，一旦发现肝功能异常，注意护肝治疗，以防止发生肝功能衰竭。
3. 呼吸道并发症：呼吸困难和呼吸急促是最常见的呼吸道临床表现。应行动脉血气监测、穿刺引流胸水、保持气道通畅、辅助通气、持续吸氧，以及给予糖皮质激素减少毛细血管渗出，减轻肺水肿，改善呼吸功能，同时注意应用抗生素预防感染。
4. 肾功能障碍：严重 OHSS 伴少尿者，可在补充血容量的前提下，可静脉给予多巴胺扩张肾血管，增加肾血流量。若在血容量未纠正前使用利尿剂，反而加重血液浓缩，引起血栓形成，故慎用或禁用利尿剂。一旦发生肾功能衰竭，应尽早行血液透析治疗。
5. 卵巢扭转：正常大小的卵巢发生扭转罕见，OHSS 患者卵巢体积增大，重量增加，扭转风险增加。卵巢扭转轻度患者可改变体位，待卵巢自然复位。重度患者首选手术治疗。
预防
准确的预测和积极的预防对避免 OHSS 的发生非常重要，目前预防措施主要包括及时识别危险因素，应用个体化促排卵方案，严密监护卵巢的反应性，及时调整 Gn 用量。
1. 排卵障碍诱发排卵时，首选克罗米芬，克罗米芬抵抗才使用促性腺激素。
2. 控制性超排卵 (COH) 时注意识别高危人群，如年龄较轻、体形瘦小、有 PCOS 表现的患者。对存在高危因素的患者应当减少 Gn 的初始用量，在促排卵治疗中增加剂量需要小心谨慎。
3. PCOS 是 OHSS 的高危因素。PCOS 患者卵泡过多、激素水平高、反应敏感，最容易发生 OHSS。重度 OHSS 者在使用 HCG 前的卵巢体积显著大于无 OHSS 者，卵泡超声评分法可预测 OHSS 的发生。评分方法为：卵泡平均直径 5～8 mm 为 1 分；卵泡平均直径 9～12 mm 为 1.5 分；卵泡平均直径 13～16 mm 为 2 分；卵泡平均直径 ≥ 17 mm 为 3 分。累计双侧卵巢卵泡总分，总分＜25 分者不发生 OHSS，总分＞30 分均发生 OHSS。
4. 加强监测：重视患者的主诉和体征，在促排卵过程中严密监测卵泡发育情况、卵巢大小和血 E2 水平，根据监测结果综合判断，调整 HMG 用量，尤其是控制黄体期 HCG 用量，严重者应放弃该周期。
5. 使用短效 GnRH-a 预防 OHSS：在没有降调节或用 GnRH 抑制剂抑制内源性 LH 的周期，可利用 GnRH 激动剂「点火效应」(flare up) 产生内源性 LH 达到促排卵目的。由于 LH 的作用持续时间较 HCG 短，其注射可以减少黄体期卵巢的刺激反应。
6. 大剂量孕酮肌肉注射：诱发排卵过程中出现 OHSS 高危征象时，不用 HCG 支持黄体功能，每天肌注黄体酮 200 mg，可起到预防 OHSS 的作用，尤其是当 E2＞2500pg/mL，卵泡数＞15 个时更应如此。
7. 使用 GnRHa/Gn 诱发排卵方案时，若出现 OHSS 征象，则应立即停用 Gn，并继续给予 GnRHa，抑制垂体分泌 FSH 和 LH，以加速卵泡萎缩，当垂体完全抑制后，再给予 Gn 进行重新诱发排卵，但应适当减少 Gn 用量。
8. 若可能出现 OHSS 时，应放弃注射 HCG，并穿刺抽吸所有卵泡，取消该周期的治疗，可有效地防止 OHSS 发生。
9. 全胚胎冷冻：在 IVF-ET 周期出现 OHSS 时，可将胚胎冷冻保存暂不移植，待以后自然周期再移植。但需注意由于 HCG 作用时间达 6 天及体内高水平 E2 的情况，早期 OHSS 仍有可能发生。
10. 白蛋白的应用：对 OHSS 高危患者，于采卵日静脉注射人白蛋白改善低蛋白血症，阻止血管内液体外漏，可以预防早期的重度 OHSS 发生，但其作用仍不被所有学者认同，白蛋白的应用也有争议。