专家共识：乙肝患者应如何备孕
来源：“HAOYISHENG”微信号
慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染已成为一个全球性的健康问题。目前，世界范围内受累人口已超过 4 亿，其中 75% 的感染者分布在亚洲、太平洋西部和撒哈拉以南非洲。我国现有慢性 HBV 感染者约 9300 万人，其中慢性乙肝患者约 2000 万例。
母婴传播是 HBV 感染的一条重要途径，由于婴幼儿时期 HBV 感染常易形成慢性感染状态，因此做好女性妊娠期 HBV 感染预防与管理对于阻断母婴传播、降低慢性感染率至关重要。然而目前妊娠期乙肝管理尚存在诸多问题，如缺乏有关母婴乙肝诊治的统一指南策略，存在产后 HBV 感染加重风险，没有临床随机试验数据评估妊娠期抗病毒治疗的安全性与有效性等。
为此，墨尔本大学圣文森特医院传染病学副教授 Visvanathan 联袂澳大利亚、英国和新西兰诸国专家，基于现有临床证据和数据，对上述相关问题做一综述，旨在针对孕前 HBV 女性感染者、妊娠期各阶段以及产后母婴随访等问题提供指导意见。该文章近期在线发表于 Gut 杂志。
下面就该领域几大焦点问题的要点进行概述，为相关科室医生的医疗实践提供参考：
1. 产前 HBV 筛查证据及推荐与转诊途径
（1）HBV 产前筛查与婴儿疫苗接种已由选择性进行逐步转为普及开展。
美国预防医学工作组（USPSTF）强烈推荐孕妇在首次产检时接受 HBV 产前筛查。我国中华医学会妇产科学分会产科学组于 2013 年制定了第 1 版《乙型肝炎病毒母婴传播预防临床指南》。指南明确指出，所有孕妇均需产前筛查乙型肝炎血清学标志物（俗称乙肝两对半），如 HBsAg 阳性，其新生儿是感染 HBV 的高危人群，除接种乙型肝炎疫苗外，必须在出生后 12 h 内注射乙型肝炎免疫球蛋白。
（2）产前筛查为 HBV 感染时的理想转诊路径是：
产前对普筛出的 HBV 感染的孕妇应进行病情评估，包括疾病分期与血清学评估和传染风险评估（HBeAg、HBV DNA 载量及了解既往母婴传播病史），现不推荐在妊娠期应用无创性检查方法 FibroScan。
产前还应对孕妇进行有关乙肝科普知识教育，内容需包括疾病分期、自然病史、解说血清学标志物含义、传播感染及病情加重风险等。此外，医生还应向患者解释在早孕期和晚孕期所使用抗病毒治疗的可能性、药物选择问题、预防措施及母乳喂养的利弊，与孕妇商议合理的分娩方式。
在围产期阶段，应确切落实母亲治疗随访时间表及婴儿疫苗接种计划。产后阶段需解决产妇产后继续治疗与病情复发及婴儿感染情况监测的问题。该阶段患者可转诊感染专科医生，或由全科医生对产妇产后继续治疗问题加以管理。
我国指南指出，慢性 HBV 感染妇女计划妊娠前，最好由感染科或肝病科专科医师评估肝脏功能：肝功能始终正常的感染者可正常妊娠；肝功能异常者，如果经治疗后恢复正常，且停药后 6 个月以上复查正常则可妊娠。
抗病毒治疗期间妊娠必须慎重，在使用任何抗病毒药物期间妊娠，须告知患者所用药物的各种风险，同时请相关医师会诊，以决定是否中止妊娠或是否继续抗病毒治疗。孕期随访如 ALT 水平升高超过正常值 2 倍 (>80U/L)，或胆红素水平升高，需请相关专业医师会诊，必要时住院治疗，严重时需终止妊娠。
2. 育龄期女性 HBV 治疗问题
（1）临床医生需要充分评估考虑以下方面：HBV 对妊娠的影响、妊娠本身对 HBV 感染病程的影响、妊娠期针对 HBV 感染选择何种治疗方案以及如何阻断病毒发生母婴传播。
HBV 对妊娠的影响：HBV 病毒阳性是孕妇发生不良围生结局的一个危险因素，包括早产、胎膜早破、胎盘早剥、引产增多、剖宫产率增高、围生期死亡率增加、先天畸形及低出生体重儿等。
妊娠对 HBV 的影响：对于多数 HBV 感染孕妇而言，妊娠期间其肝脏疾病及肝酶水平没有显著恶化进展。然而，不乏有 HBV 感染孕妇发生肝病恶化或爆发性肝衰竭的病例报道。
HBV 感染育龄期女性通常处于乙肝治疗过程中的「免疫耐受期」（该期机体免疫不能识别 HBV 又不能有效清除 HBV 但肝功能正常），而随着越来越多的女性加入晚婚晚育一族，也就有越来越多的感染者在大龄妊娠时已处于乙肝治疗过程中的「免疫清除期」（此期机体免疫积极清除病毒但易出现肝功能反复异常）。
鉴于孕妇可用的乙肝治疗药物相对有限，妊娠期慢性乙肝感染治疗应仔细权衡好母亲健康与胎儿安全。病情轻度者一般应在延迟生育后开始治疗，若考虑不久后有妊娠打算，选择延迟治疗可能更为明智。
因为聚乙二醇干扰素孕妇禁用，而该药也是目前唯一通过有限期的维持治疗可获得持续病毒学应答的药物。没有聚乙二醇干扰素治疗禁忌症的患者可考虑使用，治疗期间应注意避孕。若必须使用核苷酸类似物类药物，推荐使用的最有效药物当属恩替卡韦和替诺福韦，基于现有安全性数据建议优先选择替诺福韦。
（2）妊娠期使用抗 HBV 药物安全吗？治疗期间发生妊娠是否应改变原先治疗方案？
表 1. 妊娠期或哺乳期抗 HBV 药物分类等级
我国中华医学会肝病学分会和感染病学分会于 2015 年 10 月 22 日发布《慢性乙型肝炎防治指南》（2015 年版）指出：
有生育要求的慢性乙肝患者，若有治疗适应证，应尽量在孕前应用干扰素或核苷酸类似物治疗，并在孕前 6 个月完成治疗。治疗期间应采取可靠避孕措施（证据等级 A1）。对于妊娠期间乙肝发作患者，ALT 轻度升高可密切观察，肝脏病变较重者，在与患者充分沟通并权衡利弊后，可以使用富马酸替诺福韦酯或替比夫定抗病毒治疗（B1）。
对于抗病毒治疗期间意外妊娠患者，如应用干扰素治疗，建议终止妊娠（B2）。如应用口服核苷酸类似物药物：若应用的是妊娠 B 级药物（替比夫定或富马酸替诺福韦酯）或拉米夫定在充分沟通、权衡利弊的情况下，治疗可继续；若应用的是恩替卡韦、阿德福韦酯，在充分沟通、权衡利弊的情况下，需换用富马酸替诺福韦酯、替比夫定继续治疗，不建议终止妊娠（A1）。
妊娠患者血清 HBV DNA 高载量是母婴传播的高危因素之一，新生儿标准乙肝免疫预防及母亲有效的抗病毒治疗可显著降低 HBV 母婴传播的发生率。妊娠中后期如检测 HBV DNA 载量大于 2×106IU/ml，与患者充分沟通并权衡后，可于妊娠第 24~28 周开始给予富马酸替诺福韦酯、替比夫定或拉米夫定（A1）治疗。建议于产后 1-3 个月停药，停药后可以母乳喂养（C2）。
（3）HBsAg 阳性孕妇应选择何种分娩方式？
一旦发生 HBV 母婴垂直传播，95% 的感染新生儿将成为慢性感染者。因此，产科医生应充分评估孕妇分娩方式及其风险。然而，关于 HBV 感染孕妇实施剖宫产是否降低新生儿 HBV 感染率，研究结果并不一致。我国《乙型肝炎病毒母婴传播预防临床指南》明确指出，剖宫产分娩不能减少母婴传播，不能以阻断 HBV 母婴传播为目的而选择剖宫产分娩。
（4）出于 HBV 母婴传播风险的考虑，孕期行产科有创操作对于 HBV 感染者是否安全？
部分证据显示，对于高病毒载量的孕妇行有创操作如羊膜穿刺，会增加 HBV 母婴传播风险。由于现有证据等级较低或缺乏，所以目前有关该方面尚无特别推荐意见。可对现有孕期操作检测进行风险分层，如尽可能采取无创检测以降低传播风险等。
（5）抗病毒药物阻断 HBV 母婴传播效果如何？
目前，相关验证性临床试验较少，尽管包括替诺福韦在内的现有药物有效阻断病毒传播的证据有限，但这些抗病毒治疗确有减少 HBV 母婴传播的作用。临床医生应与患者沟通治疗的利弊，依据患者个人意愿慎重决定。在部分替诺福韦不可用地区，可选择替比夫定或拉米夫定作为替代药物。
（6）仅为预防病毒传播而接受抗病毒治疗者，如何选择抗 HBV 治疗起止时机？
值得重视的一点就是，HBV 感染孕妇往往处于免疫耐受期，体内 HBeAg 呈阳性且病毒载量偏高。早期启动抗病毒预防性治疗好处在于，可为降低 HBV 病毒载量至预防母婴传播水平争取到足够的治疗时间；而晚期启动治疗好处在于，可减少胎儿对抗病毒药物的暴露量及潜在的毒性风险，也可能降低母亲发生耐药的风险。
现有数据显示，在妊娠晚期（28~32 周左右）启动抗 HBV 治疗，足可以预防发生 HBV 母婴传播。此外，现推荐在产后约 12 周时停止治疗，并在此后密切监测。
3. HBV 感染产妇产后注意事项
（1）如何认识产后突发肝病的问题？
一般认为，妊娠时期机体处于相对免疫抑制状态，该状态在围产期和产后可恢复正常。研究认为，这种免疫系统的自身调节可避免机体将胎儿视作异物而发起免疫攻击。虽然，如今还不清楚妊娠期免疫抑制状态开始及持续的时间，但能明确的是，Th1 细胞介导的识别外来颗粒的细胞免疫反应在该时期受到抑制，而抗体介导的体液免疫反应占据主导。
现对于如何处理产后突发肝病的问题尚未达成共识，目前推荐欧洲肝病研究学会（EASL）指南规定：不论产妇是否接受治疗，都要密切监测产后肝脏情况。关于研究如 TLR2 表达这样的突发肝病预测因子，还有待进一步研究加以证实。
（2）接受抗 HBV 治疗的产妇哺乳安全吗？
对于单纯 HBV 感染产妇，其子若出生时接受了 HBIG 或接种了 HBV 疫苗，那么其哺乳传播 HBV 的风险可忽略不计。我国指南指出，正规预防后，不管孕妇 HBeAg 阳性还是阴性，其新生儿都可以母乳喂养，无需检测乳汁中有无 HBV DNA。
（3）如何跟踪随访 HBV 感染孕妇的？
适宜预防措施可防止大多数新生儿 HBV 围生期感染的发生。目前推荐给予新生儿 HBIG 和 HBV 疫苗，以预防 HBV 母婴传播。应确认婴儿在接种后对疫苗有免疫应答，对于无应答者及未接种疫苗者，有必要请儿科、消化科专家进行跟踪随访。
我国指南关于 HBsAg 阳性孕妇的新生儿随访指南指出：7~12 个月时，检测乙型肝炎血清学标志物；若 HBsAg 阴性，抗 HBs 阳性，则预防成功，有抵抗力；若 HBsAg 阴性，抗 HBs 阴性，预防成功，但需再接种 3 针疫苗方案；若 HBsAg 阳性，预防失败，成慢性感染者。
4. 小结
（1）现推荐实行产前 HBV 普筛及新生儿 HBV 疫苗接种，替代以往的选择性筛查策略。理想的筛查时机应在妊娠早期。产前确诊为 HBV 慢性感染的孕妇，都应转诊至管理妊娠期病毒性肝炎方面的专家接受临床指导。
（2）构建全科医生与三级医院之间的信息沟通，用以弥补当前缺乏 HBV 感染母亲持续护理及 HBV 疫苗接种新生儿后续随访的不足。
（3）应与育龄期 HBV 感染女性充分沟通计划生育的问题：若患者计划不久后妊娠，那么延迟抗病毒治疗至产后可能较为明智；若 HBV 感染者尚未妊娠，且满足治疗适应证、无禁忌证，推荐采用聚乙二醇干扰素进行治疗；若必须使用核苷酸类似物进行治疗，优先选择替诺福韦。
（4）若患者在接受抗 HBV 治疗期间发生妊娠，那么有必要对现有治疗方案进行重新评估。
（5）通过评估患者体内病毒复制状态，对 HBV 传播风险进行分层；通过减少产前有创操作，使感染传播风险最小化。此外，若常规 HBIG 免疫新生儿，无必要改变 HBV 感染孕妇的分娩方式，只在有适应证时需行剖宫产。
（6）妊娠期采用何种抗病毒药物进行治疗问题，仍有待更多临床数据加以验证。虽然现有数据显示，替诺福韦效果优于拉米夫定或替比夫定，但仍需后续长期随访接受替诺福韦治疗者的孩子情况，以评价该药的安全性。部分缺乏替诺福韦的地区，可选择替比夫定或拉米夫定作为替代药物。
（7）在没有更多证据可用的情况下，现推荐体内病毒载量＞107IU/mL 的孕妇在孕 28~32 周时开始治疗，在分娩时或产后 12 周时停止治疗，产后应密切监测突发肝病的发生。
（8）虽然多数突发肝病在不治疗的情况下可自行缓解，但若患者在孕期和 / 或产后停止了抗 HBV 治疗，那么应密切关注警惕突发肝病的发生。
（9）出生后行 HBIG 和 HBV 疫苗免疫者接受母乳喂养而发生 HBV 传播的风险很低； HBV 产妇正在接受替诺福韦治疗并不是母乳喂养的禁忌证。
（10）务必确认接种 HBV 疫苗的婴儿（其母是 HBV 携带者）对疫苗产生免疫应答，若出现免疫无应答及未予以接种，那么有必要请儿科、消化科专家进行后续追踪随访观察。