从病理到药理：ICS/LABA 在慢阻肺治疗中的应用
来源：“HAOYISHENG”微信号
慢性阻塞性肺疾病（以下简称「慢阻肺」）是全世界范围内发病率和死亡率最高的疾病之一。不过，合理的药物治疗可以有效减少急性加重频率和严重程度，提高运动耐量和生命质量。
本文旨在从病理学到药理学角度，详解 ICS/LABA 在慢阻肺治疗中的应用。
病理学表现：始于气道炎症的气道阻塞
根据《中国慢阻肺诊治指南（2013 年修订版）》，由于吸入有害颗粒及气体引起的肺内氧化应激、蛋白酶和抗蛋白酶失衡以及肺部气道炎症反应，是慢阻肺疾病进展的核心机制。
由气道炎症导致的慢阻肺特征性病理学改变主要存在于气道、肺实质和肺血管。在中央气道，炎症细胞浸润表层上皮，黏液分泌腺增大和杯状细胞增多使黏液分泌增加；在外周气道内，慢性炎症反应导致气道壁损伤和修复的过程反复发生；而修复过程将导致气道壁结构重塑，胶原含量增加及瘢痕组织形成。这些病理改变造成气道狭窄，引起固定性气道阻塞。
药理学角度：抗炎与支扩双管齐下
针对气道炎症和气道阻塞两大问题，联合制剂 ICS/LABA 正好分别能够发挥抗炎和扩张支气管作用。
对于轻度至极重度的慢阻肺患者而言，联合使用 ICS/LABA 在改善患者肺功能和生活质量、减少急性加重等方面均优于联合制剂中的单一药物成分。
《中国慢阻肺诊治指南（2013 年修订版）》推荐 ICS/LABA 为急性加重频率比较高（≥ 2 次 / 年）的 C、D 级患者的一线用药选择。
临床上，常用的 ICS/LABA 复方制剂包括福莫特罗 / 布地奈德、福莫特罗 / 莫米松、沙美特罗 / 氟替卡松、维兰特罗 / 糠酸氟替卡松。
不同成分的药物间存在不同药理学特性，在选择慢阻肺药物治疗方案时，不仅需要选对药物种类，还需要考虑药物的药理学特性。
1. 理想的 ICS ：适中的亲脂性和亲水性
药物的亲脂性和亲水性是决定药物吸收和体内分布的重要药理学参数，与药物的全身效应密切相关。
研究表明，理想的 ICS 应具有可变化的亲脂性，当被吸入气管腔中时，应具有适中的亲脂性，确保能较快溶解于粘液中；当进入气道组织时，应易于停留在亲脂性高的细胞浆中，延长在气道内停留和作用时间，确保长效抗炎；当少量通过血液循环进入全身时，亲脂性又应处于较低水平，减少在全身组织中的分布和蓄积。
对比临床上常见的几种 ICS，布地奈德较丙酸氟替卡松、糠酸莫米他松、环索奈德有更为适中的亲脂性和亲水性。
一项多中心研究显示，在给药后 6 h 内，氟替卡松平均排出量大约是布地奈德的 5 倍。其原因可能在于，氟替卡松亲脂性高，难以溶解于粘液中，造成长时间滞留在气管腔中，更易被从痰液排出。
此外，相关药理学研究发现，布地奈德具有独特的酯化作用：布地奈德进入细胞后，一部分与细胞浆中的糖皮质激素受体结合，发挥抗炎作用；另一部分在细胞内与长链脂肪酸结合形成亲脂性更高的无活性布地奈德酯化物，在细胞内保存下来。
当需要时，布地奈德酯化物会在脂酶作用下发生脂解作用，分解成为游离的布地奈德和脂肪酸，从而再次发挥抗炎作用。
值得关注的是，这一酯化作用主要在肺部发生，极少在肌肉组织或血浆中产生，说明布地奈德具有高气道选择性。而未酯化的布地奈德与氟替卡松相比，体内分布容积较低，半衰期较短，降低了发生全身不良反应的概率。
2. 理想的 LABA ：速效、长效、量效俱佳
支气管舒张剂是慢阻肺症状管理的核心，其中，LABA 是主要的治疗措施。福莫特罗是一种常用的 LABA，在吸入后 1-3 min 内起效，速度与 SABA 沙丁胺醇类似，但作用持续 12 h 以上，因此较 SABA 更能长效扩张支气管，且使用方便。
一项入组了 19 例不同严重程度慢阻肺患者的随机、双盲、双模拟、安慰剂对照的交叉研究，在 5 个不同研究日随机接受单次福莫特罗 4.5ug、9ug、18ug、36ug 或安慰剂治疗。
吸药 15 min 后通过测定给药后的 FEV1（第一秒用力呼气容积）、FVC（用力肺活量）、IC（静息深吸气量）等肺功能指标来评估药物疗效。结果发现，几项指标均随着吸入福莫特罗剂量增加而增加，并呈线性关系，说明福莫特罗具有良好量效关系。
此外，福莫特罗在中重度哮喘患儿人群中同样显示出量效优势。在一项纳入了 68 位 7-18 岁中重度哮喘患儿的随机、双盲、不完全交叉研究中，福莫特罗 3.3 ug 改善 12 小时平均 FEV1（%）的效果与沙美特罗 50 ug 相当。福莫特罗随着药物剂量增加，药效成比例上升，而沙美特罗并不具备量效关系。
3. ICS/LABA ：协同作用
所谓「1+1 大于 2」，ICS 和 LABA 还具有协同作用。一方面，ICS 能有效控制气道炎症，LABA 能快速持久解除支气管痉挛；另一方面，LABA 可以增强 ICS 在一直炎症方面的作用，而 ICS 可以增加 β2 受体表达，并预防因长期使用 LABA 而产生的受体下调。
一项体外模型试验进一步证实了 ICS/LABA 的协同作用，将布地奈德单药、福莫特罗单药、布地奈德 / 福莫特罗分别作用于人鼻病毒感染的 BEAS－2B 细胞与原发性支气管上皮细胞，使用 ELISA 和 RT－PCR 技术分析炎症因子和重构因子的浓度变化。
结果发现，布地奈德和福莫特罗联合使用可抑制所有观察的炎症因子和气道重构因子，两药联合作用呈协同和剂量相关性。这些数据支持联合使用布地奈德和福莫特罗治疗哮喘和慢阻肺，以及其在急性加重期间的强化作用。