柳叶刀子刊：尿毒症的临床管理
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导读
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近期，《柳叶刀糖尿病与内分泌学》期刊发表了一篇综述，总结了慢性肾脏病尿毒症的危险因素、病理生理、临床表现和现代化管理方法，本资讯主要整理内容是尿毒症的危险因素、病理生理和临床表现，具体内容如下：
机体功能减退可诱发肾功能衰竭。临床表现为尿毒症—根据尿素命名（肾功能衰竭残留的最多代谢产物，也是第一个被发现代谢产物）。慢性肾脏病或急性肾损伤都可进展为尿毒症，影响全身器官（表1）。尿毒症是未经肾脏排出、残留在体内的代谢产物导致的一系列生物效应。慢性肾脏病可导致肾脏内分泌功能减退（分泌促红细胞生成素，活性维生素D或肾素），电解质代谢失衡，功能异常。而慢性肾脏病的致病因素（如糖尿病，自身免疫性疾病）也可导致尿毒症。如不经治疗，最终将出现肾功能衰竭、昏迷和死亡（终末期肾病；表2）。但是，自1940年肾脏替代治疗（透析或肾脏移植）出现以来，该类患者的生存期得以延长。
表1: 尿毒症临床表现
虽然透析和肾脏移植可延长尿毒症患者的生存期，但死亡率仍然远远高于同年龄的正常肾功能患者，即使是非透析患者，其总死亡率和心血管疾病死亡率也呈上升趋势。
表2 慢性肾脏病分期和并发症
二 传统和非传统危险因素
慢性肾脏病患者心血管疾病死亡率和非心血管疾病的死亡率相同。社会经济因素和地理因素，包括医疗资源分配不均，可导致慢性肾脏病患者和终末期肾病患者死亡率不同。慢性肾脏病并发心血管疾病的特征是免疫炎症导致血管硬化、动脉疾病和心肌病从而导致心脏衰竭、心律失常和心脏骤停。危险因素包括传统危险因素（Framingham 危险评分）和非传统危险因素（表3）。其中，非心血管因素—死亡，感染，肿瘤，恶病质，自杀和拒绝治疗—是导致患者死亡的主要原因。
表3 尿毒症非传统危险因素
肾功能指标（如估计肾小球滤过率[eGFR]和蛋白尿）在很大程度上可反应传统危险因素预测价值与心血管疾病死亡率的关系。因此，可降低肾功能的因素如亚临床体积增加和尿毒症溶质潴留都可加速该进程。受尿毒症影响的众多因素都可诱发心血管疾病，如炎症、氧化应激、血管内皮功能障碍、血栓形成、动脉硬化或骨营养不良。
三 尿毒症毒素
过去的几十年，尿毒症毒素的种类不断增加。目前为止，共发现至少150种尿毒症毒素，随着代谢组学和蛋白质组学的不断发展，每一项新的研究都有可能发现新的尿毒症毒素。清除单一溶质即可解决尿毒症毒素的毒性作用的理论早已被淘汰。而所有分子间相互作用的理念正不断发展。根据影响透析清除率的理化特性，将尿毒症毒素分为三大类：小分子物质、中分子物质、大分子物质。
四 病理生理学
4.1 肾功能衰竭
慢性肾脏病的进展取决于根本病因、疾病病理学和风险因素（图1）。独立于原始病因的任何原因导致的功能肾单位减少都可引起代偿性残余肾单位高灌注和高滤过，从而导致肾小球硬化和残余肾单位进一步丧失。此外，尿毒症毒素、肾毒素、炎症、组织缺血和促凝机制都可导致肾小球和肾小管损伤。蛋白尿可引起巨噬细胞渗透和肾小管间质纤维化导致肾小管损伤，增加慢性肾脏病进展风险。血管紧张素II可改变足细胞功能、促进趋化因子和细胞因子合成，增加肾小球内压和氧化应激。
已发现数种尿毒症毒素与肾脏疾病进展相关，如硫酸吲哚酚、硫酸对甲酚、不对称二甲基精氨酸（ADMA）和若干细胞因子。其他与肾脏疾病进展相关的因素有：原发性肾脏病恶化、急性肾损伤、蛋白尿、高血糖、肾毒性药物（造影剂，非甾体类药物）、代偿性高滤过和局部缺血。高血压可独立于代谢产物潴留—即尿毒症毒素或其他因素都可导致高血压（图1）。
图1 肾衰竭进展对尿毒症的作用
4.2 炎症、骨骼病变和心血管疾病
非传统危险因素，如炎症和氧化应激是导致慢性肾脏病心血管疾病的主要原因。微炎症状态的主要发病机制是多种因素如氧化应激（活性氧簇 [ROS]）、线粒体功能障碍、尿毒症毒素潴留、感染、血管活性物质、血脂异常和炎症导致核转录因子κB（NF-κB）活性增加（图2）。NF-κB活化可促进炎性细胞因子释放（α肿瘤坏死因子、白介素1β、白介素6、可溶性肿瘤坏死因子样凋亡微弱诱导剂）、激活单核细胞趋化蛋白1和纤维化转化生长因子β1。
炎症和氧化应激是紧密相关的。NF-κB活化可产生ROS，反之亦然。但正常情况下，核因子相关因子2（通过抗氧化剂和细胞保护剂表达调节氧化剂抵抗）也可被激活。慢性肾脏病可破坏该平衡。大量尿毒症毒素（如硫酸吲哚酚、硫酸对甲酚、细胞因子、晚期糖基化终末产物、氧化三甲胺）都可引起炎症。其它与尿毒症毒素无关或因素有：感染，透析液污染，透析生物不相容性反应，伴随疾病（如，自身免疫性疾病）和血管活性剂（图2）。
图2 慢性肾脏病微炎症的主要影响因素
心血管病变是尿毒症的主要并发症。临床表现为左心室肥厚、毛细血管稀疏和间质纤维化，舒张功能不全。心血管病变的主要结局是心律失常、猝死和心衰。血管活性物质激活NF-κB可引起心肌细胞增生、纤维化和凋亡，诱发心肌肥厚。
除了上述炎症因素以外，一些尿毒症毒素以及若干独立于尿毒症毒素的因素，如硫酸吲哚酚、ADMA、内皮素、草酸盐（尿毒症毒素）、高血压、钠和液体潴留、原发性疾病（如淀粉样变病）、感染（心内膜炎）也可导致心血管损伤。
与普通人群相比，慢性肾脏病患者动脉疾病发病较早，表现为血管内皮功能障碍，动脉粥样硬化血管重构（图3A，3B），血管硬化和血管平滑肌细胞成骨样转化。血管硬化与血管内皮功能障碍密切相关，可诱发动脉钙化，进一步加重血管硬化。钙离子通道激活剂和抑制剂分泌紊乱、血管平滑肌细胞衰老相关分泌表型（SASP）可导致动脉钙化。钙离子通道激活剂和SASP都可引起炎症细胞因子分泌。而炎症又可激活BMP2/BMP4，MSX2，和Wnt通路，促进血管平滑肌细胞成骨样转化基因转录（Runx2，成骨细胞特异性转录因子，Sox9）。慢性肾脏病相关性生化改变，可诱发慢性肾病矿物质与骨骼疾病（图3C），如高磷血症可诱发动脉钙化。此外，高磷血症还可促进ROS分泌引起NF-κB活化。炎症可降低钙离子通道抑制剂和Klotho基因表达，从而诱发高磷血症，降低甲状旁腺激素（PTH）促骨作用，继发性甲状旁腺功能亢进和加速老化。
图3 尿毒症导致的主要临床病变
端粒缩短—衰老的典型特征—可诱发心血管疾病。炎症可抑制S-腺苷基甲硫氨酸甲基化，进一步导致炎症和心血管病变。骨骼病变的主要发病机制是尿毒症毒素磷酸盐浓度升高，导致调节血清磷酸盐浓度的补体因子分泌增加，如FGF-23和PTH，损伤骨结构和功能。其他因素：衰老、炎症、骨缺血坏死和肾分泌活性维生素D减少也可导致骨降解。某些患者可出现无力型肾性骨病，发病机制是PTH降低抑制骨骼钙沉积，促进血管硬化。极少数患者可出现钙化防御—致命性血管疾病，主要表现为血管钙化、血栓形成和皮肤坏死。
总而言之，炎症、氧化应激和骨骼病变与慢性肾脏病具有显著相关性，尿毒症可加重血管损伤和老化。
4.3 营养不良和菌群失调
营养不良和菌群失调是尿毒症导致的胃肠道功能紊乱的两种表现（图4）。某些尿毒症毒素（如瘦素，胃饥饿素和神经肽Y）可导致食欲减退和营养摄入不足。硫酸对甲酚可导致胰岛素抵抗，脂质代谢紊乱和全身脂肪细胞分布异常。炎症—慢性肾脏病常见症状—可导致慢性肾脏病各期，包括慢性肾脏病5期食欲减退。其他可导致食欲减退的因素有：嗅觉和味觉障碍、肠动力不足和吸收能力降低、抑郁症、透析导致氨基酸和蛋白质丢失（图4）。从而导致患者能量摄入水平自发性减少，诱发蛋白质能量消耗（图3D）。虽然减少蛋白质摄入量可降低尿毒症毒素的产生，但是，酸中毒和炎症可间接引起肌肉蛋白分解，导致毒性代谢产物增加。因此，合理的饮食可维持健康的关键因素，并可减少慢性肾脏病患者代谢性中毒。
图4 营养不良和菌群失调与尿毒症的关系
肠道微生物是调节宿主营养吸收、代谢和免疫的重要组成部分。菌群失调有多种慢性疾病具有相关性。有研究表明，慢性肾脏病患者肠道微生物数量和代谢特征发生改变。导致大量尿毒症毒素潴留。此外，慢性肾脏病和尿毒症毒素可引起肠上皮屏障结构和功能改变，诱发炎症。虽然肾脏疾病进展与肠道菌群变化具有明显相关性，但尿毒症毒素是否是导致菌群失调的原因尚不清楚。其他可导致肾脏疾病的病因也可导致菌群失调—例如，衰老，糖尿病，肥胖，营养摄入和饮食改变和服用抗生素。
4.4 贫血
肾功能障碍可导致血红蛋白降低，主要原因是促红细胞生成素减少和铁缺乏（图5）。组织缺氧可导致肾脏分泌红细胞生成素增加，促进红细胞合成。而肾功能下降可影响该作用机制。铁缺乏的主要原因是铁吸收不良，因慢性肾脏病相关性炎症可增加铁调素—抑制肠道对铁的吸收。铁摄入不足和隐匿性消化道出血或泌尿系出血、多次反复采血、血液透析也可导致铁缺乏。最后，维生素B12和叶酸缺乏、红细胞寿命缩短和反复感染也可导致贫血。促红细胞生成素减少和铁缺乏是导致肾性贫血的主要原因，两者都独立于尿毒症毒素潴留；但是，尿毒症毒素可影响促红细胞生成素的分泌（图5）。
图5 贫血与尿毒症的关系
图6 神经功能障碍与尿毒症的关系
4.5 神经功能障碍
据报道，脑血管疾病（如中风、脑白质病变和脑微出血；图3E-G）和认知障碍（与血管异常，神经退化性异常有关；图6）在慢性肾脏病患者中具有较高发病率。传统和非传统心血管危险因素，如氧化应激、慢性炎症、内皮功能障碍、血管硬化、贫血、透析相关性血流动力学不稳定和尿毒症毒素潴留都可导致脑血管疾病。尿毒症毒素导致脑血管疾病和认知障碍的主要作用机制是：直接影响神经功能或由调节其他因素（例如炎症和氧化应激）。β2微球蛋白—主要尿毒素—可损害认知功能。其它影响神经功能的尿毒素胍。酚类和吲哚也可导致神经系统紊乱。其他相关因素有：炎症、血管病变、高血压。其他危险因素有：抑郁症、精神病药物活性增强（例如，安眠药）以及透析或非透析性血压异常（图6）。
调整生活方式可使患者受益，且成本较低。研究显示，经常锻炼可改善慢性肾脏病预后；大量吸烟可增加慢性肾脏病进展风险，高血压和糖尿病肾病患者尤为明显；BMI ≥ 30 kg/m²可显著增加肾脏病进展，40岁以上患者尤为明显。接受透析治疗的超重患者，其生存期相对较长（肥胖悖论），但可增加感染风险。
保证营养充足是尿毒症患者饮食管理的主要关键点，但应避免营养过剩。因营养过剩将产生过多的代谢终产物，不能完全排出，导致体内积聚过多。减少蛋白质摄入量可减少尿毒素和代谢性中毒风险，但应保证营养均衡，严格执行低蛋白饮食。慢性肾脏病3-5期，尚不需透析治疗的患者应在保证摄入足够能量（至少30 kcal/kg/天）的同时，减少蛋白质摄入量（0.6-0.8 g/kg每天）。减少蛋白质摄入可降低30%的血清尿素，改善胰岛素抵抗、磷酸盐和甲状旁腺代谢、改善血压和贫血。减少磷摄入量有利于控制肾性骨病，降低磷酸盐结合剂用量。钠摄入量应 ≤ 6 g/天，条件允许的话可尽可能减少钠摄入量（表2）—失盐性肾炎除外，该类患者钠摄入量可适当增加。专业营养师应定期给予患者相应的指导，建议至少每年3次。24小时尿液检查可检测每日蛋白质摄入量（尿素水平可反映蛋白质摄入量）和钠摄入量，建议每年检查两次，从而调整饮食。
透析过程中可发生慢性炎症、手术干预、营养丢失从而增加机体分解代谢。该类患者能量摄入可维持在 > 30 kcal/kg/天，但蛋白质摄入量应增加，血液透析者蛋白质摄入量应 > 1.0 g/kg，腹膜透析者蛋白质摄入量应 > 1.2 g/kg（表2）。
病情稳定者，蛋白质摄入量可通过测量透析前、后尿素水平计算蛋白质分解代谢率进行调整。液体摄入量也是营养状况的评价指标。无尿者，透析间期体重增加与蛋白质分解代谢率呈正相关。体重降低、血清尿素降低或血肌酐降低是负性指标，应立即给予饮食干预。但是，应避免液体摄入过多和透析间期体重增加过多，因液体摄入过多和透析间期体重增加过多可增加透析患者死亡率。
控制磷酸盐摄入量的同时应保证蛋白质摄入量不会减少，因蛋白质摄入量减少可降低患者存活率。避免食用富含磷酸盐的食物和饮料，如蜜饯，肉类加工食品，冷冻食品，乳制品和软饮料。避免钾摄入量过多（表2）。
表2 慢性肾脏病患者营养摄入
延缓慢性肾脏病进展的治疗方法较少。临床上可根据尿蛋白/肌酐比值和eGFR判断慢性肾脏病进展风险和心血管死亡率。
延缓慢性肾脏病进展的非特异性治疗方法包括：控制血压和蛋白尿，以保护残余肾功能。糖尿病肾病者应严格控制血糖。高脂血症可加速病情进展，但有关他汀类药对肾脏的保护作用，尚未达成共识。
研究发现，补充碳酸氢盐（目标血清碳酸氢盐 > 23 mmol/L），可延缓慢性肾脏病进展、改善患者营养状况。另外，别嘌呤醇可降低尿酸，保护肾脏。糖尿病肾病患者，接受己酮可可碱治疗，可降低eGFR下降速度和蛋白尿。
尿毒症是心血管疾病的独立危险因素，因此，慢性肾脏病患者应密切观察预防心血管疾病，以延缓慢性肾脏病进展。
慢性肾脏病患者抗感染治疗（如，抗炎药或他汀类药）并不能获益。AURORA试验表明，瑞舒伐他汀组患者血清C反应蛋白浓度降低27%，但死亡率或心血管事件风险未降低。降低NF-κB活性和核因子相关因子-2活性可降低晚期慢性肾脏病患者全因死亡风险和心血管死亡风险。但是有研究报道，NF-κB阻滞剂（bardoxolone）可显著增加慢性肾脏病患者和2型糖尿病患者心血管事件风险，严禁使用该类药物。
抗高血压治疗可降低慢性肾脏病患者心血管疾病风险和死亡率，临床实践指南推荐慢性肾脏病患者血压应控制在140/90 mmHg或更低（蛋白尿患者血压应控制在130/80 mmHg或更低）。
肾功能衰竭和糖尿病患者的血糖控制是一大难题，因该类患者具有较高的低血糖风险。使用HbA1c控制血糖时，血糖目标值应全面考虑其他危险因素，从而降低低血糖风险。糖尿病，慢性肾脏病，心力衰竭，缺血性心脏病或高血压者可采用肾素-血管紧张素系统阻断剂治疗（最大耐受剂量）。非透析的慢性肾脏病患者应慎用ACE抑制剂联合血管紧张素II受体拮抗剂，以免出现高钾血症，肾功能损害和低血压。
Empagliflozin（钠-葡萄糖协同转运蛋白抑制剂）可显著降低2型糖尿病患者和eGFR ≥ 30 mL/min/1.73 m²患者心血管事件发生率和死亡率。
营养不良，炎症，高胆固醇血症可加速慢性肾脏病进展。KDIGO指南推荐，终末期肾病患者血脂变化（总胆固醇或低密度脂蛋白升高，高密度脂蛋白降低，甘油三酯升高）有利于评估心血管风险。SHARP试验表明，降低慢性肾脏病患者LDL水平可降低患者心血管疾病风险。KDIGO指南推荐，慢性肾脏病3-5期，年龄 ≥ 50岁的非透析患者应接受降低胆固醇治疗
慢性肾脏病矿物质骨代谢异常早期阶段应控制高磷酸盐血症。继发性甲状旁腺功能亢进可增加慢性肾脏病心血管风险。但是，拟钙剂西那卡塞是否可改善继发性甲状旁腺功能亢进患者死亡率和心血管预后，目前尚无定论。
营养不良的诊断应依据国际肾脏病与代谢学会颁布的蛋白质-能量消耗标准，包括生化指标、非预期的体质量降低、肌肉量丢失、饮食蛋白质和/或热量摄入不足4个方面。补充营养是控制慢性炎症的主要干预措施。有研究表明，口服营养补充剂耐受性较好，可提高营养摄入，血清白蛋白和前清蛋白水平，降低患者死亡率。
慢性肾脏病导致的缺铁性贫血的常规治疗方法包括口服亚铁盐和静脉补铁。口服铁剂可导致严重的胃肠道不良反应，且铁调素升高可抑制肠道铁吸收。因此，静脉补铁是临床上治疗肾性贫血的主要方法。
重组人红细胞生成素是肾性贫血的主要治疗药物。目前，临床上使用的有短效促红细胞生成素和长效促红细胞生成素。促红细胞生成素的使用应根据患者具体病情，提出个体化治疗方案。目标值应控制在10.0-12.0 g/dL。
血红蛋白小于7.0 g/dL，促红细胞生成素治疗耐药或并发症风险较高者应考虑输血。肾移植者应注意排斥反应。
氧化应激，炎症，或尿毒素可导致神经系统疾病。因此，控制该类因素可提高神经系统疾病的预后。研究报道，低温透析可预防脑损伤。
肾脏替代疗法包括肾脏移植和透析（血液透析和腹膜透析）。血液透析一般每周3次，腹膜透析尿毒素清除率较低，需持续透析。单次血液透析超过4小时可提高溶质清除率。一般来说，透析者大分子毒素或蛋白结合性毒素清除率低于正常肾脏。
血液透析溶质清除以弥散清除为主，而血液滤过则以对流清除为主。血液滤过可提高中分子，如β2微球蛋白和FGF-23清除率，但多数蛋白结合性毒素不能被清除。有研究表明，血液滤过可降低心血管疾病死亡率。
透析器的改进可进一步提高中分子清除率。但是，单次透析每多清除20 mg β2微球蛋白（增加<10%），则导致丢失1.24 g白蛋白（增加40%）。研究表明，延长透析时间可提高每周溶质清除率。
医脉通编译自：Clinical management of the uraemic syndrome in chronic kidney disease。Lancet Diabetes Endocrinol。 March 2, 2016。