中科院过程所王慧研究员：可饮用青蒿素水溶液的高效制备

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图文导读

青蒿素是我国科学家于20世纪70年代从菊科植物黄花蒿中提取的化学药物，是继乙氨嘧啶、奎宁、氯喹、伯喹之后最有效的抗疟特效药，具有速效、低毒、安全等特点。该药自问世至今，已经挽救了全球数以百万人的生命，被世界卫生组织称为“唯一有效的疟疾治疗药物”。然而青蒿素水溶性较差，口服或注射给药过程中其利用率较低，须通过衍生化反应将青蒿素转化为水溶性较好的下游产品（如：双氢青蒿素、青蒿琥酯、蒿甲醚等），提高药效，衍生化过程无疑增加了青蒿素类药物的生产周期及成本。

中国科学院过程工程研究所王慧研究员等提出介质-外场耦合强化青蒿素提取新过程，即以可食用环糊精为增溶剂提高青蒿素水溶性，协同超声空化效应强化水溶液提取青蒿素，获得可饮用的青蒿素提取物，从根本上解决了青蒿素类药物生产过程复杂、环境污染、成本高等问题，对在疟疾严重的贫困地区推广青蒿素类药物具有现实意义。文章发表在Green Chemical Engineering（GreenChE），题为“Extraction of artemisinin with hydroxypropyl-β-cyclodextrin aqueous solution for fabrication of drinkable extract”（DOI: doi.org/10.1016/j.gce.2020.09.007）。

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研究亮点

1. 提出羟丙基-β-环糊精水溶液-超声协同强化青蒿素提取新过程;

2. 该过程提取效率与传统石油醚提取过程相当（8.66 mg/g vs. 8.07 mg/g）;

3. 通过动力学研究、分子对接模拟及光谱分析阐明了青蒿素高效提取过程微观机制。

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内容概述

该过程研究思路源于晋代方士葛洪所撰《肘后备急方》，“青蒿一握，以水二升渍，绞取汁，尽服之”（卷三，一七五），Colin W. Wright等人采用葛洪的方法开展了水提取青蒿素的研究（Molecules 2010, 15, 804-812），发现青蒿素提取量极低（0.073 mg/g），主要是因为青蒿素在水中溶解性较差。本文提出以可食用增溶剂提高青蒿素在水中溶解度、并耦合可强化体系传质的超声，高效制备可直接饮用的青蒿素提取物的研究策略。

研究工作以药物辅料环糊精作为青蒿素增溶剂，对比了不同结构环糊精强化青蒿素提取的效果（图1），随后以效果较优羟丙基-β-环糊精（HPBCD）为添加剂进行了后续研究。系统考察了增溶剂添加量、液固比、温度、时间、超声功率对青蒿素提取过程的影响规律，随后采用人工神经网络法（ANN）进一步优化了提取过程参数（图2），预测并验证了最佳提取条件（8 wt%，30 mL/g，40℃，40min，150 W）和最佳提取量（8.66 mg/g），同时发现温度是影响HPBCD水溶液提取青蒿素的最显著因素（图3）。

图1. 不同种类环糊精增溶剂强化青蒿素提取的效果。

图2. 反向传递人工神经网络（BP-ANN）处理数据过程。

图3. BP-ANN模型中各因素权重。

为了更好认识HPBCD水溶液提取青蒿素的过程，对其动力学进行了研究，结果表明（图4和表1），HPBCD的存在提高了平衡提取量，超声辅助提取过程提高了提取速率、降低了表观活化能。

图4. 不同条件下青蒿素提取过程二级动力学拟合曲线（A：超声、HPBCD水溶液、40℃；B：超声、HPBCD水溶液、30 ℃；C：超声、水、40℃；D：超声、水、30℃；E：水热过程、HPBCD水溶液、40℃；F：水热过程、HPBCD/H₂O水溶液、30℃）。

表1. 不同条件下的提取过程二级动力学参数。

为了研究羟丙基-β-环糊精强化水溶液提取青蒿素过程的微观机理，通过分子对接模拟分析了HPBCD和青蒿素之间的相互作用，发现羟丙基-β-环糊精和青蒿素分子可形成包合物，从而显著提高了青蒿素在水中溶解度，并获得最优包合物构型（图5），青蒿素非极性部分插入HPBCD空腔内部，极性部分（过氧桥键）与HPBCD外部基团（如：羟基）形成氢键作用。采用FTIR、1H NMR、ESI-MS、DSC等光谱分析手段验证了分子对接模拟所得HPBCD-青蒿素包合物的构型，有研究证明环糊精-青蒿素包合物具有优于市售青蒿素类药物的利用率（Wong, J. W., et al. Int. J. Pharm. 2001, 227 (1-2), 177-185）。

图5. HPBCD和青蒿素形成包合物的最优构型。

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总结与展望

本工作建立了超声协同环糊精水溶液强化青蒿素提取制备青蒿水提物新过程，大幅度简化了青蒿素类药物生产工艺及成本。对该提取过程进行了深入研究，动力学分析表明，羟丙基-β-环糊精提高了青蒿素平衡提取量，超声提高了提取速率，介质-外场协同强化提高了水溶液提取青蒿素的效率。分子对接模拟研究表明，HPBCD与青蒿素之间可形成包合物，提高青蒿素在水溶液中溶解度，进而增加提取量，并获得了HPBCD-青蒿素包合物最优构型，通过光谱分析验证了模拟所得包合物结构，且该包合物具有优于市售青蒿素类药物的抗疟效果。该方法可简单高效低成本获得青蒿素类药物，对在疟疾流行的非洲等贫困地区普及青蒿素类药物具有十分重要的意义。。

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文章信息

Title：Extraction of artemisinin with hydroxypropyl-β-cyclodextrin aqueous solution for fabrication of drinkable extract

Authors：Yongqiang Zhang , Yingying Cao, Xiangzhan Meng, Phonphat Prawang, Hui Wang*

DOI：doi.org/10.1016/j.gce.2020.09.007

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通讯作者简介

王慧 研究员

王慧，博士，研究员，博士生导师。2010年7月于中国科学院大学获工学博士学位，同年9月加入美国阿拉巴马大学Robin D. Rogers教授课题组从事博士后研究，2015年8月回国工作。主要研究方向为离子液体构效关系及其在能源资源高值化利用中的应用。近年来在Chemical Society Reviews、Chemical Science、Green Chemistry、Chemical Engineering Journal、Industrial & Engineering Chemistry Research、ACS Sustainable Chemistry & Engineering等国际期刊发表论文60余篇，文章单篇SCI他引800余次。撰写中英文学术专著中的6个章节，申请发明专利14项，其中10项获授权。主持国家重点研发计划（课题）、国家自然科学基金、中科院STS区域重点项目、大中型企业合作等多个项目。

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文

章

期刊简介

Green Chemical Engineering（GreenChE）于2019年入选“中国科技期刊卓越行动计划高起点新刊”，2020年9月正式创刊。GreenChE以绿色化工为学科基础，聚焦"绿色"，立足"工程" ，注重绿色化学、绿色化工及其交叉领域的前沿问题，紧紧围绕低碳化、清洁化和节能化的发展要求。目前是对读者和作者双向免费的开源期刊。

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