Cell Research | “交我算”助力单靶点mRNA肿瘤疫苗新进展

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导读

mRNA疫苗在新冠疫情之后受到了全世界范围内的广泛关注，mRNA 疫苗的应用不仅限于传染病，还扩展到了更广泛的领域，如癌症和罕见遗传疾病。此前国外已经有研究证明多靶点个性化mRNA肿瘤疫苗安全性和初步疗效，以及术后患者的个性化mRNA肿瘤疫苗应用，证实了mRNA作为实体瘤有效免疫疗法的潜力。2024年6月，上海交大医学院附属瑞金医院胰腺疾病诊疗中心沈柏用教授团队在国际医学顶刊《Cell Research》杂志发表题名为"Combination therapy of KRAS G12V mRNA vaccine and pembrolizumab: clinical benefit in patients with advanced solid tumors"的研究论文。该论文在全球范围内首次报道针对KRAS G12V单靶点的mRNA肿瘤疫苗在实体肿瘤中的治疗效果，为传统治疗无法耐受或者耐药的晚期肿瘤患者带来新希望。

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KRAS G12V mRNA疫苗在2例病例的治疗上表现良好

该研究报告了2例接受KRAS G12V mRNA疫苗和PD-1抑制剂联合治疗的病例。两名患者肿瘤组织的全外显子测序和转录组测序表明其携带KRAS G12V突变，HLA分型为HLA-A*11:01。第1例患者初诊时为86岁的女性，因梗阻性黄疸就诊，确诊为局部晚期胰腺癌。考虑患者的年龄和身体状况，未行化疗及手术等传统治疗，半年内患者反复出现胆道梗阻行ERCP置入胆道支架。患者经过三个周期的mRNA疫苗联合PD-1抑制剂治疗后，胰头病灶得到明显退缩，部分缓解，同时生活质量大幅提高。第2例患者为69岁男性，确诊为晚期非小细胞肺癌后接受了六个周期的化疗联合免疫治疗，出现明显的耐药性和严重的不良反应。患者停止化疗，经过9个周期的mRNA疫苗联合PD-1抑制剂治疗后肿瘤部分缓解，且没有明显不良反应。

通过质谱分析，该研究验证了通过 mRNA 传递的 KRAS G12V 新抗原的表达和呈现及其与 HLA-A*11:01 的结合。利用HLA-A*11:01 转基因小鼠这一动物模型，该研究证实 KRAS G12V mRNA 疫苗可诱导 G12V 特异性 T 细胞的体内扩增和活化，并随后减缓 KRAS G12V 肿瘤的生长。这些临床前研究结果证实，KRAS G12V mRNA 疫苗能诱导抗原特异性细胞毒性 T 淋巴细胞（CTL）。随后，对两名患者的肿瘤组织进行的全外显子测序和转录组测序证实了KRAS c.35 G > T（p.G12V）突变和HLA-A*11:01的存在。检测到的体细胞突变、PD-L1 表达、完整的 HLA 分型和预测的新抗原见原论文的补充材料。

图1  HLA-A*11:01 上 KRAS G12V 的靶向质谱分析

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mRNA肿瘤疫苗在治疗终末期肿瘤具有价值

除了显著的临床疗效，该研究反映出mRNA肿瘤疫苗在治疗终末期肿瘤中是有价值的，与先前发表的mRNA疫苗对术后患者的预防研究不同，此研究重点关注传统治疗无法耐受或者耐药的晚期实体肿瘤患者，该2例患者证实其疗效。尤其单一新抗原单靶点mRNA疫苗对终末期患者很有意义，由于终末期患者治疗时间窗口非常有限，与需要复杂的生物信息学预测和漫长生产时间的多靶点个性化mRNA疫苗相比，单一固定单靶点疫苗的使用更为及时。

根据之前的报道，这样的新抗原-HLA配对并不多见，而 KRAS G12V 和 HLA-A*11:01 就是这样的一对。在多种高频 HLA-I 等位基因中，HLA-A*11:01 是最多样化的 KRAS 突变体，而 KRAS G12V 与 HLA-A*11:01 的结合亲和力和稳定性最强（Choi, J. et al. Cell Rep. Methods 1, 100084. 2021;Bear, A. S. et al. Nat. Commun. 12, 4365. 2021）。由于 HLA-A*11:01 亚型在 20%-60% 的亚洲人群中普遍存在，固定新抗原疫苗可针对约 15% 的 PDAC 患者、约 5% 的结肠癌患者和 2.5% 的肺癌患者。

图2  功能检测验证了在第2例患者的 PBMCs（克隆 1、2 和 5）中发现的 T 细胞克隆具有 KRAS G12V 特异性

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“交我算”为研究提供软硬件多维保障

沈柏用教授团队在研究中分析了2个病例的全外显子组、转录组序列，成功定位了KRAS c.35 G > T（p.G12V）突变和HLA-A*11:01的存在。深入的组学分析需要稳定、易用的软件环境，研究团队借助“交我算”思源一号的CPU算力支持，在超算系统中构建了能够适应多种组学分析的环境。在这一过程中，“交我算”团队积极协助研究团队在超算集群上部署并调试多种组学分析软件，为研究的深入进行提供了良好的计算分析环境。

图3 论文致谢“交我算”高性能计算平台

结语

“KRAS在实体肿瘤中的突变频率极高，但是目前针对KRAS突变的药物开发以及效果远远不够。在几种主要的KRAS突变中，KRAS G12V与亚洲人群中出现频率极高的HLA-A11:01具有最强的结合亲和力和稳定性，可见，相当一部分亚洲患者可以从这个疗法中获益。”瑞金医院副院长、胰腺疾病诊疗中心负责人沈柏用说。

论文链接：https://www.nature.com/articles/s41422-024-00990-9

文字编辑：王星泽

来源：上海交通大学医学院附属瑞金医院

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责任编辑：尹守婷