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Nature 中文摘要 | 18 AUG 2016

2016-09-05 科研圈

Vol.536 No.7616

审校杨柳史静雯赵维杰魏若妍

生物医学

Analysis of protein-coding genetic variation in 60,706 humans

对60706个人类样本中蛋白质编码基因变异的分析

翻译王相丽

MonkolLek,Konrad J. Karczewski, Anne H.O’Donnell-Luria, James S. Ware,JasonFlannick, Menachem Fromer

http://www.nature.com/nature/journal/v536/n7616/full/nature19057.html

人类遗传变异的大规模索引数据集对DNA序列变异的医学及功能解释至关重要。在此，我们展现了对60,706个来源于不同祖先的个体的DNA序列中高质量外显子（蛋白编码区）的集合与分析，由此产生的数据集可以成为外显子集合数据集（Exome Aggregation Consortium，ExAC）的一部分。这一数据集体现了人类遗传的多样性，其中平均每8个外显子碱基对中就包含一个突变，这为突变发生事件的广泛存在提供了直接证据。利用该数据集，我们计算了序列突变的致病性客观指标，并鉴定出被各种类型突变高度选择的基因；我们鉴定出 3230个基因，这些基因中存在可以导致蛋白几乎完全缺失的缺失突变，其中72%的基因至今还未发现有引起人类疾病的表型。最后，我们证明，这些数据可以用于潜在致病突变体的高效筛选，也可用于发现人体蛋白编码区基因“敲除”的变异体。

Defining the clonal dynamics leading to mouse skin tumour initiation

小鼠皮肤肿瘤形成过程中的细胞克隆动态

翻译王相丽

Adriana Sánchez-Danés, Edouard Hannezo, Jean-Christophe Larsimont,MélanieLiagre, Khalil Kass Youssef, Benjamin D. Simons& Cédric Blanpain

http://www.nature.com/nature/journal/v536/n7616/full/nature19069.html

目前，癌基因突变后导致肿瘤发展的细胞动态变化尚不清楚。在这篇文章中，应用皮肤表皮作为模型，我们检测了不同细胞群中癌基因引发的hedgehog 信号以及其诱发基底细胞癌的能力，基底细胞癌是人类最常见的一种癌症。我们发现只有干细胞而非祖细胞可以通过癌基因引发的 hedgehog 信号可以诱发肿瘤形成。之所以存在这种差异是因为肿瘤可以在癌基因靶向的干细胞中分层次生长，其特点是对称自我更新分裂的加强及更高水平的P53依赖的抗凋亡活性，这可以导致癌细胞迅速增殖并发展成侵袭性肿瘤。我们的实验显示，癌基因被激活细胞发展成肿瘤的能力不仅仅取决于它们的长期存活与增殖，还取决于初始癌细胞的特异性克隆动态。

HIV-1 uses dynamic capsid pores to import nucleotidesand fuel encapsidated DNA synthesis

HIV-1利用动态衣壳孔道将核苷酸引入病毒颗粒并促进壳体内DNA的合成

翻译赵红蕾

David A. Jacques, William A. McEwan, Laura Hilditch, Amanda J. Price, GregJ. Towers & Leo C. James

http://www.nature.com/nature/journal/v536/n7616/full/nature19098.html

在感染的早期阶段，HIV-1的衣壳保护病毒组分免受细胞质内感受器以及cGAS和TREX等核酸酶的破坏，同时又允许核苷酸进入病毒颗粒以进行有效的反转录。本文中我们展示了每一个衣壳六聚体都有一个大小选择性的孔，由一个六个精氨酸残基组成的环和氨基末端β-发夹形成的“分子虹膜”组成。这种精氨酸环创造了一种强的正电荷通道，以一种接近扩散极限的高速率募集四种核苷酸。逐步移除孔上的精氨酸可以导致核苷酸亲和力、反转录和感染能力的剂量依赖性的协同降低。这种正电通道在慢病毒衣壳中通常很保守，尽管在没有核苷酸中和电荷排斥的情况下它会非常不稳定。我们也描述了一种通道抑制剂，六羧基苯，它可以和核苷酸竞争结合于孔道，有效地抑制壳体内反转录过程，这证明了这种孔道作为一种新型药物靶标的可行性。

神经生物学

Circadian neuron feedback controls the Drosophila sleep–activity profile

昼夜节律神经元反馈控制果蝇的睡眠-觉醒节律

翻译闫海洋

FangGuo, Junwei Yu, Hyung JaeJung, Katharine C. Abruzzi, Weifei Luo,Leslie C.Griffith & Michael Rosbash

http://www.nature.com/nature/journal/v536/n7616/full/nature19097.html

我们对果蝇昼夜节律神经元促进睡眠的能力的了解较少。这里我们通过光遗传操纵和显像记录发现，一组背侧时钟神经元（DN1s）可以有效地促进睡眠，它能释放谷氨酸并直接抑制关键的起搏神经元，起搏神经元通过激活这些DN1s促进果蝇在早晨的觉醒，这暗示着这条反馈回路可以驱动午睡和夜间睡眠。为了对睡眠程序的可塑性进行更多的研究，我们用钙测定法来监控和区别雌性和雄性自由行动时DN1神经元的实时活性。我们的结果显示雄性DN1神经元比雌性更活跃，这与雄性果蝇一天中睡的更多这一发现一致。DN1活性也可通过提高温度来增强，与较高温度可增加睡眠的现象一致。这些新发现表明DN1s在蝇类睡眠-觉醒节律的调控以及对环境信息和昼夜节律进行整合的过程中起主要作用。

Operation of a homeostatic sleep switch

睡眠稳态开关的调控

翻译王相丽

DiogoPimentel, Jeffrey M. Donlea, Clifford B. Talbot, Seoho M. Song, Alexander J. F. Thurston & Gero Miesenböck

http://www.nature.com/nature/journal/v536/n7616/full/nature19055.html

睡眠在较大的风险与代价下使动物同外界断联，必然会有至关重要的利益代偿。对这一神秘利益的了解将从理解睡眠稳态开始：为了监测睡眠需要，内置记录仪需要追踪睡眠核心功能相关的生理变化。在果蝇中，睡眠稳态机制的一个重要组成部分是支配中心复合物背部扇形体(dFB)的一簇神经元。人为激活这些神经元可促进睡眠，而降低此类细胞兴奋性会导致失眠。dFB神经元在睡眠剥夺组中倾向于有电活性，电阻高，膜时间常数长，而在休息组中则倾向于电沉默。因此这些相关证据支持睡眠稳态由睡眠促进神经元的活跃状态和静止状态间的转换来调控这一简单观点。在此，我们证明了dFB神经元状态的转换，确定多巴胺为操纵状态转换开关的神经调质并阐述了这一转换机制。多巴胺上调导致dFB神经元在几十毫秒内瞬态超极化，并在几分钟内持续兴奋抑制。这两种效应均由Dop1R2受体传导并由钾通道介导。电沉默状态的转换涉及Shaker和Shab执行的电压门控A型电流的下调以及不依赖于电压的泄漏电流的上调，该电流通过我们称之为Sandman的两孔钾通道介导。Sandman由CG8713基因编码，在多巴胺刺激下易位至质膜。dFB限制的Shaker或Sandman表达干扰会分别通过减缓dFB神经元开状态下的重复放电或阻止dFB神经元进入关状态来减少或增加睡眠。因此，一小群神经元的生物物理变化即与睡眠—清醒状态的控制相关。

A human neurodevelopmental model for Williams syndrome

威廉氏综合症的人类神经发育模型

翻译雷文茜

Thanathom Chailangkarn, Cleber A.Trujillo, Lauren McHenry,

Li Dai, Julie R. Korenberg, Fred H. Gage, Ursula Bellugi

http://www.nature.com/nature/journal/v536/n7616/full/nature19067.html

威廉氏综合症（Williams syndrome，WS）是以罕见的过度社交和部分保留部分受损的语言认知能力交织为特征的一种遗传神经发育异常疾病。几乎所有临床诊断患有WS的病人都精确地缺少同一组基因，在染色体带7q11.23区段上存在断点。但是特定的基因对神经解剖和功能改变，从而导致人类行为病理的贡献仍然不为所知。我们研究了来自于WS病人的神经前体细胞和皮层神经元以及典型的发育中诱导的多能干细胞。WS的神经前体细胞与典型的发育中神经前体细胞相比具有更长的倍增时间和增强的细胞凋亡。利用一个带有非典型WS个体，我们将这个细胞表型范围缩小到一个单基因候选者——frizzled 9 (FZD9)上。在神经元阶段，来自WS的V/VI层皮层神经元具有拥有更长的总树突，更多数量的树突棘和突触，异常的钙振荡以及改变了的网络连接状态等特征。被观测到来自WS的神经元的形态量度改变在V/VI层皮层神经元死后对高尔基体染色后被确认。这个人类诱导多能干细胞模型填补了目前WS细胞生物学的知识缺口，并且可以为掩藏在病理紊乱和人类社会思维下的分子机制提供新的见解。

结构生物学

Capturinga substrate in an activated RING E3/E2–SUMO complex

E3/E2-SUMO环状复合物同底物的晶体结构

翻译王相丽

FrederickC. Streich Jr & Christopher D. Lima

http://www.nature.com/nature/journal/v536/n7616/full/nature19071.html

由泛素（Ub）或泛素相关小修饰蛋白（SUMO）等类泛素蛋白（Ubl）介导的蛋白质翻译后修饰可调控包括蛋白质稳态、DNA损伤反应及细胞周期等细胞过程。DNA损伤后，增殖细胞核抗原（proliferating cell nuclearantigen，PCNA）第164位赖氨酸被Ub或poly-Ub修饰以招募修复因子。酵母PCNA第164位和第127位赖氨酸在细胞分裂S期由SUMO修饰并招募抗重组基因解旋酶Srs2。第164位赖氨酸的修饰需要专门的E2/E3酶对来连接SUMO或Ub。对SUMO而言，第164位赖氨酸修饰严格依赖于E3连接酶Siz1，这暗示E3改变了E2的特异性以促进第164位赖氨酸的修饰。而结合了底物的活性E3/E2–Ub/Ubl复合物的结构信息尚不清楚。本研究中，我们构建了工程蛋白E2并解析了使用交联策略形成的E3/E2–Ubl/底物复合物的结构，结构信息显示，E3可以越过E2特异性强制使底物赖氨酸落入E2活性位点。

Structure of mammalian respiratory complex I

哺乳动物呼吸复合物I的结构

翻译赵红蕾

Jiapeng Zhu, Kutti R.Vinothkumar & Judy Hirst

http://www.nature.com/nature/journal/v536/n7616/full/nature19095.html

复合体I （NADH:泛醌氧化还原酶），细胞内最大的膜结合酶之一，利用NADH还原电位驱动质子通过线粒体内膜，为哺乳动物线粒体内ATP的合成提供能量。哺乳动物复合体I 包括45个亚基，包含14个组成催化结构（具有从细菌到人的保守性）的核心亚基和哺乳动物特异性的31个额外亚基群。有关额外亚基的结构和功能的了解是不完全的。本文中我们描述了来自牛复合体I在4.2-Å 分辨率下的单颗粒电子低温显微结构。我们定位和模拟出了包括31个额外亚基在内的所有45个亚基，为哺乳动物复合体提供了完整的结构。对这些粒子的计算分类确认了它们不同的结构类型，与微小的结构域的运动有关，这揭示了构象动态区域，匹配上了酶在缺氧状态下“从有活性到无活性”的过渡的生化描述。因此我们的结构为理解复合体I的组装和由突变引起的临床相关的机能障碍的影响提供了基础，深刻理解了额外亚基的在结构和功能上的作用，揭示了机理和催化调节中的新信息。

生物化学

Natural courtship song variation caused by an intronicretroelement in an ion channel gene

由离子通道基因中的内含子逆转录因子引起的自然求偶歌曲变化

翻译谭坤

Yun Ding, AugustoBerrocal, Tomoko Morita, Kit D. Longden

& David L. Stern

http://www.nature.com/nature/journal/v536/n7616/full/nature19093.html

动物的本能行为表现出大量的变异，但对这些变异的来源我们还知之甚少。我们利用一种无偏遗传学方法，在野外互相隔离的两个物种Drosophila simulans 和Drosophila mauritiana 的slowpoke (slo) 位点定义了一个 966 碱基对的与求偶鸣唱有关的变异区域，这个区域编码一个由钙离子激活的钾离子通道。利用互相半连锁测试，我们确定了slo 是原因位点，并且证明了在D. simulans在进化过程中，在slo 内含子中近期插入的逆转录因子为原因突变。对逆转录因子的靶向敲除能使鸣唱的表型恢复，并改变slo的剪接。和很多离子通道基因一样，slo 在神经系统中广泛表达，影响一系列的行为。无slo的雄性仅能作带有严重中断的极少的鸣唱。相反地，slo的自然界变异改变了求偶鸣唱中的一个特定组分，说明了高度多效性的离子通道的调节性进化能够导致行为的模块化改变。

发育生物学

Asymmetric division of contractile domains couples cell positioning and fate specification

收缩性域的不对称分裂将细胞定位和命运特化联系在一起

翻译雷文茜

Jean-Léon Maître, Hervé Turlier, Rukshala Illukkumbura, BjörnEismann, Ritsuya Niwayama, François Nédélec & Takashi Hiiragi

http://www.nature.com/nature/journal/v536/n7616/full/nature18958.html

在胚胎植入前的发育阶段，哺乳动物胚胎自组织成为囊胚，囊胚由上皮细胞层包封可以产生所有胚性组织的内细胞团(ICM)组成。在小鼠体内，定向细胞分裂，顶侧底侧极性和肌动球蛋白收缩性被认为可以促进ICM的形成。然而这些过程是怎样一起发挥作用的却尚不明了。我们说明了顶端域的不对称分离可以产生伴有不同收缩性的分裂球，这种收缩性可以触发决定它们进入内部位置还是外围位置的分类筛选。胚胎形态形成的三维物理模型揭示了细胞的内化只发生在表面收缩差异超过可预测阈值的情况下。我们利用生物物理测量值确定了这个预测，而且在发育中囊胚内利用敲除母本肌凝蛋白(Myh9)的嵌合体胚胎成功重定向了细胞分拣。最终我们发现收缩性的缺失会造成分裂球表现出类ICM标记，而与位置无关。特殊的一点是，收缩性控制Yap亚细胞的定位，提出了机械传感在囊胚系特化过程中出现的可能性。总而言之，收缩性将分裂球的定位和命运特化连接在一起。我们认为这一点可以确保分裂球至囊胚的稳健自组织过程，赋予了哺乳动物胚胎显著的可调节能力。

材料科学

Dependence of the critical temperature in overdoped copper oxides on superfluid density

过掺杂氧化铜的临界温度与超流体密度的相关性

（图片来源：http://www.deepstuff.org/scientists-uncover-origin-high-temperature-superconductivity-copper-oxide-compound/）

翻译：刘小鸥

I.Božović, X. He, J. Wu & A. T. Bollinger

http://www.nature.com/nature/journal/v536/n7616/full/nature19061.html

低度掺杂氧化铜超导体中的赝能隙、自旋与铜氧化物的物理现象，在强关联费米子的物理现象平稳演变为常规巴丁-库珀-施里弗（Bardeen–Cooper–Schrieffer）行为时，被认为是相对简单的。先前对一些过掺杂样品的研究表明，超流体的密度比预期的要低得多，但这被认为是由配对瓦解、无序与相分离导致的。本研究中，我们通过研究La₂₋_xSr_xCuO₄相图的完整过掺杂一侧，报告了磁场穿透深度与相刚度以何种方式依赖于温度与掺杂特性。我们以1%的精确度测量了数以千计的样品中磁场穿透深度与相刚度的绝对值。大量统计分析揭示了明显的趋势性与本征性质。薄层是均质的，层内临界超导温度的差异非常小（低于1开氏度）。在每个掺杂层次上，相刚度随温度线性降低。零度相刚度与超导临界温度基本线性相关，但有一定偏移。而靠近原点处变为抛物线相关关系。该标度律不符合巴丁-库珀-施里弗的标准描述。

High-efficiency two-dimensional Ruddlesden–Popperperovskite solar cells

二维高效Ruddlesden–Popper 钙钛矿太阳能电池

翻译朱思洁

Hsinhan Tsai, Wanyi Nie,PulickelM. Ajayan, Michael J. Bedzyk, Mercouri G. Kanatzidis & Aditya D. Mohite

http://www.nature.com/nature/journal/v536/n7616/full/nature18306.html

三维的有机-无机钙钛矿已经成为最有前景的薄膜太阳能电池材料，因为其具有卓越的光物理性能，能量转换效率超过20％，并且有可能进一步向太阳能电池的Shockley- Queisser极限改进，达到33.5％的效率。除了效率，另一个将其应用于光伏和其他光电的关键因素是工作条件下的环境稳定性和光稳定性。与三维相比，Ruddlesden-Popper相分层的的二维钙钛矿薄膜有着卓越的稳定性，但效率较差，仅为4.73％。这种相对较低的效率归因于外平面有机阳离子的电荷传输，类似于绝缘导电无机板坯之间的间隔层的抑制。我们通过使用近单晶品质的薄膜来克服这个缺点，相对于平面太阳能电池，在这种薄膜中无机钙钛矿成分的晶面上的触点对平面外的电荷传输更为高效。我们测得的12.52％的光电效率，无滞后现象，并且经受光、湿度和热应力试验时，此装置比三维装置更为稳定。在标准照度（AM1.5G）超过2250小时后，未封装的二维钙钛矿设备依然能保留超过其效率的60％，并且在65％的相对湿度下有着比三维设备更好的适应性。封装后，层状设备在恒定AM1.5G光照或湿度下几乎不发生任何降解。我们预计，这些结果将促进单晶、溶液处理、分层、混合的钙钛矿薄膜的发展，这对长期稳定的高性能光电器件是至关重要的。

化学

The active site of low-temperature methanehydroxylation in iron-containing zeolites

含铁沸石中低温催化甲烷羟基化的活性位点

翻译徐甜甜

BenjaminE. R. Snyder, Pieter Vanelderen, Max L. Bols, Robert A. Schoonheydt, Bert F.Sels & Edward I. Solomon

http://www.nature.com/nature/journal/v536/n7616/full/nature19059.html

甲烷转化成甲醇的高效催化过程可能带来深远的经济影响。在此方面，含铁沸石（微孔铝硅酸盐矿物质）在室温下快速羟基化甲烷形成甲醇的杰出能力引人注目。反应发生在所谓的α-Fe(II)超晶格活性位点，由一氧化二氮活化以形成反应中间体α-O；然而，尽管经过了近三十年的研究，活性位点的性质和使其呈现出高催化活性的因素目前还不清楚。主要困难是反应性物质——α-Fe(II)，α-O——很难用常规谱学检测：从大部分技术如X-射线吸收光谱和磁化率得到的数据由于不活泼的“旁观”铁物质而变得复杂难懂。本文展示了用生物无机化学经常使用的位点选择性光谱方法来克服这个难题。磁圆二色谱揭示出α-Fe(II)是一种单核、高自旋、四方平面的二价铁物质，而反应性中间体α-O，是一种单核高自旋的Fe(IV)=O物种，其高催化活性来源于由沸石晶格对铁配位几何构型所产生的约束。这些发现反映了我们所用的方法在探讨多相过程的反应活性位点中的价值。该结果还表明，使用矩阵约束以激活金属位点产生催化作用——产生具有所谓“按钮”状态的金属酶——可能是一个调控多相催化剂的活性的有效方法。

Metallaphotoredox-catalysed sp3–sp3 cross-couplingof carboxylic acids with alkyl halides

卤代烷与羧酸的金属光氧化还原催化sp3–sp3 交叉偶联

（图片来源：http://www.nature.com/nature/journal/v536/n7616/full/nature19056.html）

翻译：刘小鸥

Craig P. Johnston, RussellT. Smith, Simon Allmendinger & David W. C. MacMillan

http://www.nature.com/nature/journal/v536/n7616/full/nature19056.html

过去50年，由过渡金属介导的交叉偶联反应改变了复杂有机分子的合成方式。这些转化具有的可预测性和化学选择性，使它们在许多化学研究领域被普遍采用。但是，建立两个sp³杂化碳原子（有机化学的基本单位）间的化学键仍是设计交叉偶联反应重要但难以达到的目标。相比于sp²杂化类型的相关步骤，在历史上通过过渡金属催化形成sp³–sp³键的方法受到有害副反应的限制，例如钯催化中的β 氢消除反应或卤代烷无法氧化加成。为了解决这一问题，镍催化的交叉偶联过程能够用于形成使用有机金属亲核试剂与烷基亲电试剂的sp³–sp³键。尤其是卤代烷与预生成的有机锌、格式试剂及有机硼的偶联反应，已被用于提供不同分子结构。但是，制造这些被激活的结构所需的操纵十分低效，且浪费步骤及原子材料。此外，有关制造和使用这些反应偶联对象的操作难度及其合成序列中的保存难度妨碍了这些方法的广泛使用。因此，一种使用平台稳定、天然有机官能团而不需要预官能化或基物衍生化的普遍有效的偶联技术使用尤为重要。

本研究中，我们证明了光氧化还原与镍催化的协同合并能够仅用简单的羧酸和卤代烷分布作为亲核与亲电偶联对象直接形成sp³–sp³键。这种金属光氧化还原的方案适用于许多一级与二级羧酸。这种偶联技巧的优势可以通过使用市场上可买到的原料四步合成药物替罗非班的例子说明。

地质

Anearly geodynamo driven by exsolution of mantle components from Earth’s core

地核中地幔成分出溶驱动的早期地球发电机

（图片来源：https://deepcarbon.net/feature/extreme-physics-and-chemistry-deep-earth-solves-geodynamo-mystery#.V7m9NpN976Y）

翻译刘小鸥

JamesBadro, Julien Siebert & Francis Nimmo

http://www.nature.com/nature/journal/v536/n7616/full/nature18594.html

近期古磁学观测发现，地球磁场存在了至少34亿5千万年。内核增长导致的成分浮力是现今地球发电机的主要驱动力，但内核的年龄无法解释早于约10万年前磁场的存在。理论模型提出，氧化镁（地幔的主要成分）从地核的出溶作用为驱动早期地球发电机提供了主要能量来源，但仍缺乏地核中包含地幔成分的实验证据。事实上，通过难混溶金属和硅酸盐熔体的重力分离作用，地核形成于早期熔化的地球，亲铁元素从硅酸盐地幔迁移至金属性地核，而剩下的亲石成分则留在地幔中。本研究中，我们报告了证明氧化镁溶于地核形成的高温铁液的实验研究。我们使用地核形成模型，发现地球吸积过程中的极端事件（如月球形成大碰撞）可能为早期地核带去大量镁元素。之后随着地核冷却，上浮的氧化镁就在核-幔边界出溶，产生大量由于成分浮力导致的重力能。这种能量与内核增长产生的能量大小相当甚至更多，解开了早于内核形成的古老磁场存在的谜团。

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