上海有机所烷烃碳氢键不对称官能化研究取得重大突破 | Science 论文推荐

本文转载自微信公众号 X-MOL (ID: X-molNews)

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中科院上海有机化学研究所刘国生研究员团队使用铜催化自由基接力的反应途径，在室温条件下实现了苄位不对称氰化反应。苄基底物在 NFSI 作用下被攫取氢得到自由基中间体，进而与手性铜催化剂进行不对称 C(sp³)-CN 反应。反应具有广谱的官能团兼容性，出色的化学、区域和立体选择性，能以最短的路线高效地制备各种光学纯腈类化合物，应用前景十分光明。

来源：X-mol 资讯

中国科学院上海有机化学研究所的刘国生（Guosheng Liu）研究员课题组最近终于实现了我国有机化学在 Science 上的零的突破，在 Science 上报道了烷烃碳氢键不对称官能团化的新方法(论文信息见文末）。他们通过发展金属催化的自由基接力新策略，成功地实现了铜催化苄位不对称自由基氰化反应，在室温条件下即可进行苄位 sp³ 碳氢键 [C(sp³)-H键]的活化，以最短的路线，高对映选择性地得到氰化产物——手性腈类化合物（一般底物都能达到90%~99%的ee值），而且反应底物适用范围非常广。

刘国生研究员课题组。图片来源：中科院上海有机所

手性的腈类化合物与很多生物活性分子、药物和农药分子都有密切关系，而且氰基可以被方便地转化为酸、胺、酰胺以及其它官能团。其中苄位氰化产物可以直接被还原为芳基乙基胺，该结构广泛存在于激素、神经传递素以及精神类药物中；也可以转化为芳基乙基酸类化合物，该结构广泛存在于非甾体消炎药中。可以预见，这一工作会具有广泛的用途。

自然界中，酶可以通过催化氧化或者卤化反应实现对映选择性的 C(sp³)-H 官能团化，这也一直启发着人们发展选择性 C-H 键活化的方法。这类酶和相关的小分子催化剂一般是通过激发态的金属从 C(sp³)-H 上攫取氢原子，得到的自由基R•再回头与金属上的羟基或卤素反应（Scheme 1A, Radical Rebound）。而刘国生团队使用金属催化/自由基接力的策略，由原位生成的高活性自由基X•攫取C(sp³)-H 上的氢得到碳自由基，该碳自由基与金属络合物反应得到产物（Scheme 1B, Radical Relay）。研究小组利用该策略实现了铜催化的不对称自由基氰化反应，首先一价铜 L*Cu^I 在氧化剂 X-Z 作用下得到二价铜 L*Cu^II 和自由基X•，自由基X•再攫取苄位的氢得到苄位自由基，进而与二价铜反应并还原消除得到产物（Scheme 1C）。

Scheme 1. 图片来源：Science

刘国生团队使用1-乙基萘 1a 为底物，trimethylsilyl cyanide（TMSCN）为氰源，在一价铜Cu(I)作用下，首先使用不同的氧化剂以获取萘基乙基自由基和二价铜Cu(II)，结果发现只有NFSI（N-fluorobenzenesulfonylimide）能够得到氰化产物 2a。使用非手性配体 L1 时最高仅得到25%的收率，经过对反应条件的细致筛选（包括配体、溶剂等），发现使用手性配体 L2 时能够以91%的收率和96%的ee值得到产物，使用配体 L3 也能得到优秀的结果，使用配体 L6 和 L8 时产物的ee值能达到97%（Scheme 2）。

Scheme 2. 图片来源：Science

随后研究小组使用最优的三个反应条件（L1、L3和L8）对底物进行了拓展，底物适用范围非常广。萘环上带有不同取代基，包括烷基、酯基、卤素、叠氮、酰胺以及OTf等，都能以优秀的对映选择性得到产物。含不同取代基的苯环底物和杂芳环底物也能以很好的结果得到产物。其中（2c、2h、3d和3h）都能够以克级规模得到产物（Scheme 3A）。研究小组还初步研究了该方法的应用前景，两步合成了CCR1受体拮抗剂 6（Scheme 3B, i）。产物中的氰基在Raney镍作用下可以顺利还原为胺，也可以水解为羧酸（Scheme 3B, ii 和 iii）。

Scheme 3. 图片来源：Science

最后研究小组对反应机理进行了初步研究。反应位点主要是由底物上的位阻以及电性来决定。以 4b 为底物时由于2位位阻比1位位阻大，主要得到了1位氰化产物（Scheme 4A，i）。在4c-4f底物中，反应主要在萘环苄位C1反应，随着苯环上电性的增加苯环苄位(C2)产物有所增加（29:1到12:1）（Scheme 4A，ii）。使用甲氧基取代底物 4g 时能够高选择性地得到苄位产物，这与一般的氢转移不同（Scheme 4A，iii）。使用β位含有手性基团的底物 (R)-4h 时产物苄位的绝对构型仅由催化剂Cu/L*决定，与β位手性无关（Scheme 4A，iv）。从同位素试验结果显示C-H键活化仅仅是其中一个决速步，其它因素也可能是反应决速步（如NSFI攫取底物上氢得到自由基的过程）（Scheme 4B）。使用三元环底物或者添加自由基捕获剂的反应结果都表明反应经过自由基过程（Scheme 4C）。使用DFT计算对反应过渡态能垒进行了研究，苄基自由基对二价铜Cu(II)的加成得到Cu(III)能垒比还原消除的能垒略低，自由基对二价铜的加成可能是一个可逆过程，而最后的还原消除是决定对映选择性的关键步骤（Scheme 4D）。

Scheme 4. 图片来源：Science

美国威斯康辛大学麦迪逊分校的 Shannon S. Stahl 教授为本文的另一位通讯作者（Stahl教授也是刘国生研究员在UWM博后时期的导师），上海有机所在读博士生张文（Wen Zhang）和王飞（Fei Wang）博士是文章的并列第一作者。

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论文基本信息

【题目】Enantioselective cyanation of benzylic C–H bonds via copper-catalyzed radical relay

【作者】Wen Zhang1, Fei Wang1, Scott D. McCann, Dinghai Wang1, Pinhong Chen1, Shannon S. Stahl,†, Guosheng Liu1,†

【期刊】Science

【日期】02 Sep 2016

【DOI】10.1126/science.aaf778

【摘要】Direct methods for stereoselective functionalization of sp3-hybridized carbon–hydrogen [C(sp3)–H] bonds in complex organic molecules could facilitate much more efficient preparation of therapeutics and agrochemicals. Here, we report a copper-catalyzed radical relay pathway for enantioselective conversion of benzylic C–H bonds into benzylic nitriles. Hydrogen-atom abstraction affords an achiral benzylic radical that undergoes asymmetric C(sp3)–CN bond formation upon reaction with a chiral copper catalyst. The reactions proceed efficiently at room temperature with the benzylic substrate as limiting reagent, exhibit broad substrate scope with high enantioselectivity (typically 90 to 99% enantiomeric excess), and afford products that are key precursors to important bioactive molecules. Mechanistic studies provide evidence for diffusible organic radicals and highlight the difference between these reactions and C–H oxidations mediated by enzymes and other catalysts that operate via radical rebound pathways

【原文链接】http://science.sciencemag.org/content/353/6303/1014

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