孤独症也是免疫性疾病？

来自四川大学的一项跨界的研究，解开孤独症的免疫调控异常的谜团。

撰文 许文明 （论文通讯作者，四川大学华西第二医院研究员）

编辑 谭坤

近年来，越来越多的研究表明神经、精神类疾病如精神分裂症、阿兹海默症的发生与免疫系统的异常有关。孤独症是一类以刻板动作，社交障碍为核心症状的儿童神经发育性疾病，然而，在儿童孤独症患者中是否有哪些免疫系统的异常，并无系统性的研究。近日来自于四川大学华西第二医院许文明教授课题组与西南交通大学临床医院谢江教授的一项合作研究，针对孤独症儿童的免疫特性及与孤独症儿童的行为异常的关系进行了系统的研究，为这一问题提供了新的见解。

在该项研究中，该研究小组采集了西南地区的孤独症 (ASD) 以及年龄，性别相似的30例健康对照儿童的外周血。在检测血常规与其他血液学参数基础上，用 MILLIPLEX 多因子检测试剂盒检测了与 Th1,Th2,及Th-17 细胞功能相关的11种细胞因子，同时测定自闭症行为量表（ABC）和 M-CHAT 量表。在此基础上，对已知差异表达最显著的 TNF-a 的调节长非编码 RNA,LincR-1992 的表达水平通过定量PCR进行了验证。结果显示在检测的11个与先天免疫及 Th-17细胞相关的细胞因子中，ASD 儿童的 TNF-alpha 有显著升高（P<0.001），IL-1，IL-6的浓度也出现显著升高。与先天免疫相关的 IL-17A 的分泌也出现显著的升高（P<0.05），其他细胞因子, Th-1相关的细胞因子如 IFN-r, IL-2 的表达水平无显著变化。有趣的是，一个最近鉴定的负调节 TNF-alpha 的长非编码RNA，LincR-1992的表达在 ASD 患者显著降低。在进一步的关联分析中，TNF-alpha 的水平与自闭症行为量表中的社会交往与自我照顾等孤独症核心症状呈显著的正相关，这一研究为进一步研究 TNF-alpha 与孤独症的发生关系打下了基础。

在本研究中发现的 TNF-alpha 是肿瘤与免疫性疾病治疗的重要靶点。由于这一类因子母亲已有相应的抗体药物（目前全球最畅销的针对免疫性疾病药物的靶点即为TNF-alpha），针对患者的免疫系统异常，特别是 TNF-alpha 相关调节通路的药物干预可能是对免疫异常相关的自闭症儿童干预的非常有前景的方法。

这一研究同时也为进一步了解免疫功能的失常与孤独症的关系提出了新的研究方向，例如，是否在新生儿的免疫系统即会出现 TNF 的分泌异常；在早期先天免疫的建立在母胎界面的维持中起关键作用，在孤独症儿童孕期的哪个阶段是导致这一信号通路的改变；这些改变能否在早期通过药物逆转，对这些问题的探讨将为孤独症儿童的发病机理的探讨与早期干预提供新的思路。

这一研究发表在最近发表的国际生物医学杂志 oncotarget。

四川大学华西第二医院许文明教授与西南交通大学临床医院（成都市第三人民医院）谢江教授的合作团队部分成员合影

相关论文信息

标题 Immunological cytokine profiling identifies TNF-α as a key molecule dysregulated in autistic children

期刊  Oncotarget

doi: 10.18632/oncotarget.19326.

作者 Jiang Xie, Li Huang, Xiaohong Li, Hua Li, Yongmei Zhou, Hua Zhu, Tianying Pan, Keith M. Kendrick and Wenming Xu

发表时间  Accepted: June 11, 2017     Published: July 18, 2017

摘要 Recent studies have suggested that the etiology of Autism Spectrum Disorder (ASD) may be caused by immunological factors, particularly abnormalities in the innate immune system. However, it is still unclear which specific cytokines may be of most importance. The current study therefore investigated which cytokines showed altered concentrations in blood in ASD compared with healthy control children and which were also correlated with symptom severity. Our study sample included 32 children diagnosed with ASD and 28 age and sex-matched typically developing children. Autism symptoms were measured using the Autistic Behavior Checklist (ABC) and blood samples were taken from all subjects. We used Milliplex cytokine kits to determine serum concentrations of 11 Th1, Th2 and Th17 related cytokines. Additionally, expression of THRIL (TNFα and hnRNPL related immunoregulatory LincRNA), a long non-coding RNA involved in the regulation of tumor necrosis factor- α (TNF-α), was determined using real–time PCR. Of the 11 cytokines measured only concentrations of TNF-α (p=0.002), IL-1β (p=0.02) and IL-17a (p=0.049) were significantly increased in ASD children compared to typically developing controls, but only TNF-α concentrations were positively correlated with severity of ASD symptoms on all 5 different ABC sub-scales and were predictive of an ASD phenotype (area under the curve = 0.74). Furthermore, THRIL RNA expression was significantly decreased in ASD children. Our results provide further support for altered innate immunity being an important autism pathogenic factor, with autistic children showing increased blood TNF-α concentrations associated with symptom severity, and decreased expression of the THRIL gene involved in regulating TNF-α.

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