癌症免疫疗法的前世今生

我们会有一天能接种抗致命肿瘤疫苗吗?

让我们来大致浏览一下肿瘤疫苗研究的过去，现在与未来。

来源 CNN

撰文 Jacqueline Howard

翻译 李振宇

审校 阿金

当大多数人想到疫苗时，可能会想起自己每年接种的流感疫苗，或者带自己的孩子去接种小儿麻痹或麻疹疫苗，却很少会联想到癌症，但这一情况似乎正在改变。

在过去的几十年里，癌症疫苗以一种免疫治疗的形式应时而生，免疫治疗是一种刺激或恢复身体自身免疫系统的治疗方法，可以帮助阻止癌症发生，或者可以帮助治疗已存在的癌症。

HPV 疫苗作为其中最广为人知的癌症预防性疫苗，帮助人们免于人类乳头瘤病毒（HPV）的感染。而某些 HPV 感染与宫颈、阴道、外阴、阴茎、肛门、直肠和头颈部癌症相关。

第一个被美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration in the United States）批准的癌症治疗性疫苗是 Provenge（又名 sipuleucel-T），该疫苗可以利用病人自身的免疫系统来攻击癌细胞，并被批准用于一些前列腺癌患者的治疗。

“无论用于预防感染性疾病还是用于预防和治疗癌症，疫苗都以相似的机制运作：疫苗教会免疫系统如何识别感染性病原体，或将癌细胞识别成需要被清除的外来物质。” 一位来自纽约纪念斯隆凯特林癌症中心（Memorial Sloan Kettering Cancer Center）的研究疫苗的癌症免疫学家，Dmitriy Zamarin 博士说道。

“针对癌症，各种疫苗的策略就是教会免疫系统去识别称作抗原的蛋白，或一部分仅出现在癌细胞而非普通细胞表面的蛋白，”他说道，“通过靶向这类蛋白，免疫系统可以在保证普通细胞完好无损的同时，专门只清除癌细胞”。

现在，让我们来回顾一下癌症疫苗研究在过去取得的成就与失败，展望一下未来的研究方向。

19世纪——“免疫疗法之父”的诞生

1890年，被称为“癌症免疫治疗之父”的研究员 William Coley 在他的癌症患者身上发现的现象永远改变了癌症研究的进程。他观察到，某些癌症病人出现的发烧感染症状，如皮肤细菌感染导致发烧，有时候与癌症消退存在相关性。

为验证这一观察，Coley 调制出一种细菌混合物。他使用后来被称为科利毒素（Coley'stoxins）的混合液去感染他的癌症病人，试图激发他们的免疫系统，不仅仅去攻击这些细菌感染，还攻击出现在身体其他部位类外来物，例如恶性肿瘤。

1893年5月，Coley 在《美国医学科学》期刊上发表的一篇研究论文描述了这些病例。其中一例是一位35岁的意大利男子，曾被诊断出患有颈部和扁桃体恶性肿瘤。

在这项研究中，Coley 细述了此名患者的肿瘤是如何被注入一种能引起称为丹毒的皮肤感染的链球菌的。

随着皮肤感染出现在他的脖子上并逐渐扩散到脸部和头部，病人的体温上升到华氏105华氏度（约40.5摄氏度），Coley 写道。

之后，“颈部的肿瘤在第二天就开始溃烂，排出体外直到感染结束。排出物不是脓液，而是像结节状腺体一样的干酪样物质,”他写到，“两周后，颈部的肿瘤消失了”。与此同时，病人的扁桃体肿瘤看起来变小了，虽然缩小的程度没有那么明显。Coley 注释到。

尽管有包括该案例在内的其它案例，但科利毒素在接下来的几年内并没有被广泛接受为一种可能的癌症治疗方案。

1920年到1930年：观念的转变

 “基本上没人知道这其中的机制。”纽约癌症研究所（Cancer Research Institute）的首席执行官和科学事务主任 Jill O'Donnell-Tormey 讲道。

“换句话说，没有人知道科利毒素与肿瘤生长减少的确切关系。更糟的是，这种毒素是一种‘粗制’的细菌混合物。”

“因为没有统一的制造标准，所以每一批剂量都有所不同，某些可能比其它更有效，所以产生的反应是非常不同的。”她说到。

“一些病人有反应，而另一部分人则没有，也没有人知道是为什么……之后，放射治疗被发现，”她说到，“所以放射治疗成为了一种治疗癌症的新方法，它产生的效果比科利毒素更可靠，这使它更广泛地被用作癌症治疗。”

到1920年，Coley 的研究受到了来自骨肉瘤登记中心（Bone Sarcoma Registry）的强烈抵制，该中心旨在统一规范骨癌的诊断和治疗。并且根据2006年《爱荷华整形外科》（The Iowa Orthopaedic Journal）期刊发表的一篇论文，登记中心的成员驳回了 Coley 的想法，认为科利毒素无效。

随后，曾经批评过 Coley 研究的《美国医学协会》期刊在1934年发表了一篇社评，指出他的免疫疗法可能需要进一步研究。

“尽管早在1893年，Coley 就开始使用一种链球菌疫苗来治疗无法进行手术的恶性肿瘤，但是到目前为止，对其治疗机制还是没有给出令人满意的解释，”社评开篇如此写道。

然后，文章结尾总结道：“若想进一步研究在无法施行手术的恶劣条件下，或者作为一种试图对抗症状复发的术后措施，强有力的抗原性物质到底发挥怎样的作用，我们似乎需要不断累积的实例来证明。”

1950到1970年：结核病疫苗的再利用

Coley 的女儿，Helen Coley Nauts，在1953年成立了癌症研究所，重新启动她父亲创始的研究。

“海伦相信医学界过早地否定了她父亲的工作，”O'Donnell-Tormey 说道。

而同一时期，癌症免疫学家 Lloyd Old 博士和其他研究人员则着手研究将称为卡介苗（bacilleCalmette-Guérin，缩写BGG）的结核病疫苗杆菌疫苗纳入一种实验性的癌症治疗方法。

在1959年发表在自然杂志上的一项研究中，Old 和他的同事们描述了小鼠在接种 BCG 后，移植到小鼠身上的恶心肿瘤的生长是如何被抑制的。

在研究中，这些小鼠或者直接被植入实体肿瘤，或者被注射了 BCG 后，在不同的时间间隔内注射癌细胞。

研究人员发现，小鼠接种BCG后，即使肿瘤持续生长了67天，卡介苗似乎仍然能够保护小鼠抑制肿瘤生长。

他们在报告中写道：“在最初的7到10天内，接种 BCG 动物体内的肿瘤保持着正常的生长态势，然而，在第二周之后肿瘤体积开始缩小。”

BCG 后来发展成为一种治疗膀胱癌的免疫疗法。根据美国癌症协会（AmericanCancer Society）的研究显示，一旦 BCG 通过导管直接进入膀胱，它就会激活人体免疫系统细胞并将其吸引到膀胱。

1971年，Old 被任命为癌症研究所的医学主任，在接下来的几年里，他和其他研究人员通过许多其他研究继续推进癌症疫苗的研究。

尽管，其中一些研究并不像其他研究那样成功。

20世纪80年代-21世纪：聚焦抗原

使用疫苗的时候，研究人员通常通过给免疫系统提供靶点来刺激免疫系统攻击癌细胞。那些位于癌细胞表面的靶点就称为抗原。

但是人体正常细胞有时也会突变出与癌细胞相同的抗原。当这种情况发生时，免疫系统不仅仅会攻击癌症，也会攻击患者自身，从而导致疫苗失效，甚至有致命的风险。

“癌症疫苗的历史一直被很多失败所困扰，” O'Donnell-Tormey 说道，而许多失败发生在20世纪90年代到21世纪初这段时间之间。

为了解决这个问题，Old 开始进行癌症特异性抗原检测的研究，该研究是癌症疫苗联合研究合作项目的一部分，而后者则是癌症研究所与路德维希癌症研究所在2001年发起的共同合作研究。

“很多人都认为疫苗已经尝试过且失败了，”他继续说，“但事实上，疫苗从来没有以正确的方式尝试过，”O'Donnell-Tormey 提到 Old 时如此评价道，Old 于2011年死于前列腺癌，享年78岁。

 “我认为疫苗将会东山再起，” 她接着讲道，“尽管多年来癌症疫苗一直唱衰的原因在于失败太多，但我认为是因为我们对生物学了解的不足导致了失败。”

2010年代：希望和宣传

2010年，在美国食品药品管理局批准 Provenge（又名sipuleucel-T）用于治疗前列腺癌之后，癌症疫苗隆重回归。

五年之后，古巴和美国的科学家合作开发一种肺癌疫苗。他们的早期试验表明，与没有接种疫苗的患者相比，这种治疗方法可以帮助60岁以下的患者多活11个月。

2016年，研究人员发现，用病人自己的急性白血病细胞制造的个性化癌症疫苗可能有助于预防疾病复发。他们在《科学转化医学》（Science Translational Medicine）期刊上发表了这一研究成果。

研究人员对17名接受化疗的急性骨髓白血病患者进行了疫苗测试，发现患者对疫苗具有良好的耐受性，在接种疫苗后，平均在4年零9个月的时间内，有12名患者的症状有所缓解。

“在临床上，大多数癌症疫苗都不会单独起效，它们可能需要同抑制肿瘤周围微环境的免疫抑制剂结合使用，比如免疫检查点阻断疗法或其他类型的治疗方法，”没有参与这项研究的 O'Donnell-Tormey 说道。

“我们已经了解到，每个人的肿瘤——即使是所有的乳腺癌或所有结肠癌——都有自己的抗原，或者是患者自身免疫系统所作的非常个性化标记，”她补充道。

尽管一些研究已经表明某些癌症疫苗是有效的，但是其他的癌症疫苗试验并没有取得成功。

例如，赛德斯医疗（Celldex Therapeutics, Inc.）在2016年宣布, 原本已经进入三期临床研究的胶质母细胞瘤（参议员John Mc Cain去年被诊断出的一种侵袭性脑癌）候选疫苗中止继续试验，原因是“对于具有微小残留病灶的病人来说，其总体存活率没有达到统计显著性。”

此外，去年德国 CureVac 公司宣布，虽然没有发现安全问题，但一种前列腺癌候选疫苗由于在二期临床试验中未能改善患者的存活率而宣告失败。

以上这些仅仅是其中几个癌症疫苗研究失败案例。

然而，随着研究的继续推进，科学家们正在将注意力转向个性化癌症疫苗，这意味着疫苗可以针对单个病人体内特定的癌细胞突变进行定制。

“我们已经意识到，疫苗最理想的靶标是源于肿瘤 DNA 突变的肿瘤蛋白。” 纪念斯隆-凯特林癌症中心(MemorialSloan Kettering Cancer Center)的 Zamarin 说道。

“随着DNA测序技术的进步，我们最近已经看到个性化癌症疫苗的出现，”他说，“而在未来，我们很可能会看到这种策略的爆发，而且最有效的方法就是将疫苗与其它靶向各种肿瘤免疫逃逸机制的药物联合使用。”

在几年之前，个性化癌症疫苗的想法似乎“太科幻”了，但随着研究的发展，却越来越可能实现，西雅图 Fred Hutchinson 癌症研究中心助理临床研究部门职员，同时兼任华盛顿大学的助理教授的 Seth Pollack 博士说道。

“为了制造一种个性化癌症疫苗，需要去观察专门发生在每个病人癌症中的基因变化，并迅速量身定做出病人专属疫苗。通过这种方法，任何癌症患者都可以使用‘私人定制’疫苗来治疗癌症或预防癌症复发。”Pollack 说道

“一直以来，我们做了大量的工作，研发供某些类型肉瘤使用的疫苗，这些肉瘤是年轻人易患的罕见癌症，而癌症疫苗似乎在这个群体中成功的希望很大，”他说，“另一件让我现在非常激动的事情是，目前正在开发的一些非常高科技的疫苗。有些疫苗是通过基因工程设计，旨在以某种方式对免疫系统进行编程，而另一些疫苗则与可以直接激发免疫细胞对疫苗做出响应的免疫激动剂有关。”

2018：癌症疫苗的未来路在何方？

今年，由斯坦福大学研究人员领导的两项独立研究表明，实验性疫苗可以用来治疗小鼠癌症。

其中一篇最近发表在《科学转化医学》期刊上的文章指出，尽管是由基因驱动的原发性癌症，疫苗仍然在老鼠身上消除了癌症的痕迹。

该研究实验包括对数百只小鼠进行基因工程改造，让它们患上淋巴瘤、黑色素瘤、结肠癌和乳腺癌。在其中一项实验中，研究人员发现，在90只接受疫苗治疗的小鼠中，只有3例的肿瘤偶尔复发。“当疫苗在少数几只老鼠中不起作用时，我们可以重新进行治疗，使疫苗继续发挥作用。”所以逃逸的肿瘤对这种治疗没有抵抗力，他们仅是侥幸逃脱了免疫反应。” 斯坦福大学的肿瘤学教授RonaldLevy 博士，也是研究的主要作者说道。

Levy 还提到，研究人员开发出的疫苗靶向的是小鼠肿瘤中的抗原。他们还注意到，尽管小鼠被设计成能形成某种原发性癌症，但这种疫苗依然能够同遗传基因相“抗衡”，来根除癌症。

尽管如此，“值得一提的是，这仅是在实验室小鼠身上进行的实验，”他说，“我们计划在低度恶性淋巴瘤人类患者身上进行首次临床试验。一部份是因为我们大部分小鼠实验是针对淋巴瘤进行的，还有一部分则是因为淋巴瘤是免疫系统癌症。”

斯坦福大学的另一项研究发表在《细胞干细胞》（Cell Stem Cell）期刊上，研究人员发现，一种通过诱导性多能干细胞开发出的癌症疫苗可以有效预防乳腺癌、肺癌和皮肤癌的生长。

诱导性多能干细胞是经基因重新编程改造为胚胎干细胞样的成体细胞，而疫苗中的这些细胞具有与癌症相似的抗原。

研究人员对6到8周大的年轻成年雌鼠进行了疫苗接种。四个星期以后，他们给小鼠注射癌细胞，并在接下来的4周内监测小鼠肿瘤的生长。

在这四周内，研究人员发现，接种了疫苗的小鼠体内的肿瘤在缩小，而未接种疫苗小鼠体内的肿瘤则在增大。

“甚至在癌症发展之前，我们就制造机会激活免疫系统来靶向潜在的癌细胞。这就是支撑我们研究的整个思想基础：你把可能出现在你未来癌细胞内的一系列候选抗原提早提供给免疫系统，所以这时你的免疫系统已经准备好应对癌症了，一旦这些细胞开始出现，免疫系统就可以开始攻击它们。” 该研究的第一作者，来自斯坦福大学医学院的博士后研究员NigelKooreman博士说道。

“小鼠的免疫系统与人类的免疫系统不一样，所以观察我们在小鼠身上发现的东西是否会出现在人类身上，这将很有意思。”他同时还补充说，研究人员目前正计划针对人类展开初步研究。

基于疫苗中干细胞与各种癌症细胞之间的相似之处，研究人员认为他们的疫苗也可以对抗一些其它类型的癌症，这项研究的主要作者，斯坦福大学医学和放射学教授 JosephC. Wu 博士说到。

“50年前，麻疹、腮腺炎和风疹疫苗被开发出来，并挽救了许多人的生命，” 他说道，“如果20年后，人们可以通过接种自己的诱导性多功能干细胞疫苗来预防癌症，这难道不也会很美好吗？”

原文链接：

https://edition.cnn.com/2018/02/21/health/cancer-vaccines-explainer/index.html 

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一

【论文标题】Cancer immunotherapy: Thepast, the present and the future

【论文作者】ChristopherR Parish

【发表时间】2002年12月24日

【发表期刊】Nature

【论文链接】https://www.nature.com/articles/icb200316

【论文编号】doi:10.1046/j.0818-9641.2003.01151.x

【论文摘要】One of the mostcontroversial issues in immunology for over a century has been whether aneffective immune response can be elicited against malignant tumours. Whetherthe immunology community has believed cancer immunotherapy is feasible orimpossible has been largely determined by the prevailing immunologicalparadigms at that time. In fact, during the last 110 years it is possible totrace at least five dramatic fluctuations in attitude towards cancer immunotherapy.It now appears, however, that overwhelming evidence is available to support theview that both the innate and adaptive immune responses can recognize andeliminate tumours. On the other hand, it remains to be seen if these immuneresponses can be harnessed to control cancer as, at the time of diagnosis, manytumours have already been immunoselected to be highly resistant to immuneelimination. Based on these observations it is argued that immunotherapyapproaches, other than the generation of tumour-specific cytotoxic Tlymphocytes, must be explored. Alternative strategies include recruitingtumouricidal myeloid cells into tumours, generating antiangiogenic immuneresponses and directing innate immunity to hypoxia-induced ligands on tumourcells.

二

【论文标题】The Toxins of WilliamB. Coley and the Treatment of Bone and Soft-Tissue Sarcomas

【论文作者】EdwardF McCarthy

【发表时间】2006年

【发表期刊】IowaOrthop J. 2006; 26: 154–158.

【论文链接】https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1888599/

【论文编号】PMC1888599

【论文摘要】In1891, William B. Coley injected streptococcal organisms into a patient withinoperable cancer. He thought that the infection he produced would have theside effect of shrinking the malignant tumor. He was successful, and this wasone of the first examples of immunotherapy. Over the next forty years, as headof the Bone Tumor Service at Memorial Hospital in New York, Coley injected morethan 1000 cancer patients with bacteria or bacterial products. These productsbecame known as Coley's Toxins. He and other doctors who used them reportedexcellent results, especially in bone and soft-tissue sarcomas.

Despite his reported goodresults, Coley's Toxins came under a great deal of criticism because manydoctors did not believe his results. This criticism, along with the developmentof radiation therapy and chemotherapy, caused Coley's Toxins to graduallydisappear from use. However, the modern science of immunology has shown thatColey's principles were correct and that some cancers are sensitive to an enhancedimmune system. Because research is very active in this field, William B. Coley,a bone sarcoma surgeon, deserves the title "Father of Immunotherapy."

三

【论文标题】Individualizedvaccination of AML patients in remission is associated with induction ofantileukemia immunity and prolonged remissions

【论文作者】JacalynRosenblatt, Richard M. Stone, et al.

【发表时间】2016年12月7日

【发表期刊】ScienceTranslational Medicine

【论文链接】

http://stm.sciencemag.org/content/8/368/368ra171

【论文编号】DOI:10.1126/scitranslmed.aag1298

【论文摘要】We developed a personalized cancer vaccine in whichpatient-derived acute myeloid leukemia (AML) cells are fused with autologousdendritic cells, generating a hybridoma that potently stimulates broadantitumor responses. We report results obtained from the first 17 AML patients,who achieved remission after chemotherapy and were then serially vaccinated totarget minimal residual disease and prevent relapse. Vaccination was welltolerated and induced inflammatory responses at the site of administration,characterized by the dense infiltration of T cells. Vaccination was alsoassociated with a marked rise in circulating T cells recognizing whole AMLcells and leukemia-specific antigens that persisted for more than 6 months.Twelve of 17 vaccinated patients (71%; 90% confidence interval, 52 to 89%)remain alive without recurrence at a median follow-up of 57 months. The resultsdemonstrate that personalized vaccination of AML patients in remission inducesthe expansion of leukemia-specific T cells and may be protective againstdisease relapse.

四

【论文标题】Eradication of spontaneous malignancy by localimmunotherapy

【论文作者】Ronald Levy, Idit Sagiv-Barfi, et al.

【发表时间】2018年1月31日

【发表期刊】ScienceTranslational Medicine

【论文链接】http://stm.sciencemag.org/content/10/426/eaan4488

【论文编号】DOI:10.1126/scitranslmed.aan4488

【论文摘要】It has recently become apparent that the immune systemcan cure cancer. In some of these strategies, the antigen targets arepreidentified and therapies are custom-made against these targets. In others,antibodies are used to remove the brakes of the immune system, allowingpreexisting T cells to attack cancer cells. We have used another noncustomizedapproach called in situ vaccination. Immunoenhancing agents are injectedlocally into one site of tumor, thereby triggering a T cell immune responselocally that then attacks cancer throughout the body. We have used a screeningstrategy in which the same syngeneic tumor is implanted at two separate sitesin the body. One tumor is then injected with the test agents, and the resultingimmune response is detected by the regression of the distant, untreated tumor.Using this assay, the combination of unmethylated CG–enrichedoligodeoxynucleotide (CpG)—a Toll-like receptor 9 (TLR9) ligand—and anti-OX40antibody provided the most impressive results. TLRs are components of theinnate immune system that recognize molecular patterns on pathogens. Low dosesof CpG injected into a tumor induce the expression of OX40 on CD4+ Tcells in the microenvironment in mouse or human tumors. An agonistic anti-OX40antibody can then trigger a T cell immune response, which is specific to theantigens of the injected tumor. Remarkably, this combination of a TLR ligandand an anti-OX40 antibody can cure multiple types of cancer and preventspontaneous genetically driven cancers.

五

【论文标题】AutologousiPSC-Based Vaccines Elicit Anti-tumor Responses In Vivo

【论文作者】RonaldLevy, Mark M. Davis, et al.

【发表时间】2018年1月16日

【发表期刊】CellStem Cell

【论文链接】

http://cdn.cnn.com/cnn/2018/images/02/14/cancer.vaccine.study.mice..pdf

【论文编号】doi.org/10.1016/j.stem.2018.01.016

【论文摘要】Cancercells and embryonic tissues share a number of cellular and molecularproperties, suggesting that induced pluripotent stem cells (iPSCs) may beharnessed to elicit anti-tumor responses in cancer vaccines. RNA sequencingrevealed that human and murine iPSCs express tumor-associated antigens, and weshow here a proof of principle for using irradiated iPSCs in autologous anti-tumorvaccines. In a prophylactic setting, iPSC vaccines prevent tumor growth insyngeneic murine breast cancer, mesothelioma, and melanoma models. As anadjuvant, the iPSC vaccine inhibited melanoma recurrence at the resection siteand reduced metastatic tumor load, which was associated with fewer Th17 cellsand increased CD11b+ GR1hi myeloid cells. Adoptivetransfer of T cells isolated from vaccinetreated tumor-bearing mice inhibitedtumor growth in unvaccinated recipients, indicating that the iPSC vaccine promotesan antigen-specific anti-tumor T cell response. Our data suggest ageneralizable strategy for multiple types of cancer that could prove highlyvaluable in clinical immunotherapy.

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