器官订制：他们在实验室里培养出了一个能用的肺

他们是最早用生物工程的方法培养出人类肺器官的团队，现在，他们用受体动物细胞培养的肺在小猪体内成功地做了移植，让自体移植技术离现实更近了一步。

研究者称，他们需要更好的实验环境和设备，更多的实验动物，他们很有兴趣看看这项技术会在哪里碰壁......

撰文 Robbie Gonzalez 

翻译 李杨

审校 阿金

编辑 耿佳琳 魏潇

琼·尼科尔斯（Joan Nichols）有个让她夜不能寐的牵挂——“生长”在实验室里的肺。它们就像孩子一样娇弱，在慢慢成长，需要持续的呵护。

在盖维斯顿（ Galveston）的得克萨斯大学医学部（ University of Texas Medical Branch）肺研究实验室，琼和她的团队过去几年中轮流在半夜去实验室，确保装着实验器官的生物反应器没有泄漏里面营养丰富的液体，为器官生长提供支持。他们还要确保组织和静脉的出芽囊没有被污染——这是最后一项检查任务，也是最让人揪心的。要知道，人工培养肺器官需要在温暖、潮湿的条件下悬置数周，加上盖维斯顿的亚热带气候——这些条件实在太适合真菌生长了。琼说：“在这座城市，只要人们久坐不动，他们身上就会有霉菌滋生。”

他们的细致工作得到了回报。2014 年，尼科尔斯的团队成为世界上第一个通过生物工程培养出人类肺器官的团队。一年后，他们将一只实验室制造的肺植入猪的体内——这次他们又是第一。之后，他们又用受体猪的细胞，培养了三个猪肺，并最终在没有使用免疫抑制药物的情况下，成功完成了每一次移植。

研究人员在近期的《科学·转化医学》(Science Translational Medicine)杂志上报道了这项实验。用受体自身细胞“定制”器官以供移植，这项研究迈出了重要一步。

用生物工程方法在反应器中培养了30天的猪肺（供图：琼·尼科尔斯）

如何“制造”一个肺

培养肺有点像用粘土做模型：雕刻家用钢丝做骨架来塑造形状，琼的团队在坚韧又灵活的蛋白质框架上让肺组织和血管生长。研究人员从死亡的实验动物身上摘下整个器官，用糖和清洁剂的混合物洗干净，将细胞和血液都“洗掉”，从而得到了建造肺器官的“二手脚手架”。

尼科尔斯提到，那块乳白色团块一直是器官的“骨架”：它主要由胶原蛋白和弹性蛋白组成，胶原蛋白提供了机械强度，弹性蛋白使其具有韧性。每一个生物反应器里都有一个蛋白支架，反应器是尼科尔斯和她的团队从零开始建造的。最早的模型不过是改装过的鱼缸，后来他们配备了从家得宝（Home Depot）买来的零件。

生物工程猪肺悬浮在生物反应器中。肺被固定好位置，因此尼科尔斯和她的团队可以监测导管在肺部气管、动脉和静脉中的位置（图片提供：琼·尼科尔斯）

尽管看起来不怎么高级，但每个生物反应器都扮演着重要的角色。儿科麻醉学家华金·科提拉（Joaquin Cortiella）说：“它向器官提供生长因子、介质和机械刺激。”它的功能类似于胎盘，让肺部在温暖、舒适、营养丰富的环境中发育 30 天。接下来这些肺会被转移到活体胸腔内，安置在动物的原生肺旁边。

生物反应器的示意图：显示了它如何连接到微流体、泵和废物处理系统

未来的希望

哥伦比亚大学（Columbia University）干细胞与组织工程实验室（Laboratory for Stem Cells and Tissue Engineering）主任、与此项研究无利益关联的生物工程师戈尔达娜 （Gordana vunjaki - novakovic）说，培养的肺器官能够在生物反应器中生长整整一个月，这是一项重大成就。在给《连线》（WIRED）杂志的一封电子邮件中，她说，以前实验室培养的肺在移植前培养的时间要少得多。这些额外的生长时间使得尼科尔斯和科提拉的生物工程肺可以生长出更多的血管，因为血管发育不全“仍是目前限制肺存活的主要原因”。在过去涉及小动物的研究中，受体动物往往在术后数小时内死于肺部积液。相比之下，尼科尔斯和科提拉的血管系统使接受移植的猪在移植后能够存活长达两个月，且没有任何明显的并发症。

两个月后这些小猪的情况将会如何，目前还不清楚。这项研究中，4 只动物分别在术后 10 小时、2 周、1 个月和 2 个月被实施安乐死，从而让研究人员检查移植后每个生物工程肺是如何在受体体内发育的。所有迹象都显示，移植肺无缝融合进了原生组织，它们能继续长出血管和新组织，并被每只动物原生肺特有的微生物群落定植，所有动物都没有发生呼吸道感染症状，没有出现受体免疫系统的排斥反应。

一个不容忽视的大问题是：生物工程肺输送氧气的效果如何。虽然每只猪体内都有正常量的氧气供应全身，但这可能是动物使用原生肺呼吸产生的。研究人员担心植入的器官太不发达，所以不能冒险阻止每只研究动物用其原生肺来呼吸，不能单独测试实验室肺部的功能。这还需要等待未来的实验，科提拉和尼科尔斯说，这项实验需要猪依靠移植器官生活一年甚至更长时间。

这项研究还需要更多样本。乌尼亚克-诺瓦科维奇说：“我们很有兴趣看看这项技术到底能走多远，因为实验动物的数量还是非常少。”尽管如此，结果还是带来了很大的希望。有了足够的资金，尼科尔斯和科提拉认为他们可以在十年内做到为人类移植生物工程肺。

但是首先需要更好、更可靠的研究设备，做更多的实验。琼最希望的是为生物反应器提供一个干净的房间——只有穿着防菌服的研究人员才能进入。她也想要更多的自动化设备，这将意味着减少体力劳动，出错机会也会减少。当然，她期待着有一天她和她的同事们可以通过视频远程监控他们培养的肺部。照看生物工程肺可能总是一项全天候工作，但拥有一个视频监视器之后，实验室的成员们至少可以远程工作。

原文链接：

https://www.wired.com/story/four-successful-bel-transplants/?mbid=BottomRelatedStories_Sections_5

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