自闭症缘何“男女有别”，这个基因或将告诉你答案 | Nat Neurosci 论文推荐

美国疾病预防控制中心 2018 年发布的最新数据显示，全美范围内自闭症的患病率由 2016 年的 1/68 提高为 1/59，上升了 15% ；男孩被确诊为自闭症的概率是女孩的 4 倍。

撰文  Ryn

编辑  菡萏

你或许在生活中听到过“自闭症”这个词——可能是在公众号的科普文章中，可能是在特定主题的电影或纪录片中，或者是在网上或生活中看到听到病人的案例。正如其名字所暗示的那样，自闭症患者会表现出情绪表达困难、社交互动障碍、语言沟通障碍等特征，时常伴随着重复的动作行为和对于某些事物明显而特定的兴趣。

美国疾控中心自闭症数据。图片来源：http://wemedia.ifeng.com/58328238/wemedia.shtml

美国疾病预防控制中心 2018 年发布的最新数据显示，全美范围内自闭症的患病率由 2016 年的 1/68 提高为 1/59，上升了 15% ；男孩被确诊为自闭症的概率是女孩的 4 倍。

然而，我们对于自闭症的了解也只是局限于此。导致自闭症的原因至今仍然未知，遗传学因素（比如，家族内有该病病史，特定的遗传背景等）占有很大的比重，但我们无法确知具体哪些基因才是“背后真凶”。为何自闭症“男女有别”，至今仍然没有确切的答案。

自闭症“男女有别”是神经胶质细胞在作祟？

每当谈论起自闭症在男孩和女孩身上差异如此巨大的原因，精神病学家们往往认为女性患者的临床表现或与男性不同，我们或许不能使用在大量男性患者身上建立起来的行为学准则对女性患者进行诊断，这也进一步阐释了为什么女性患者本身确诊率较低，病例较少。临床行为学表现的差异或许暗示着男性和女性的大脑有着更本质的生理差异。

2017 年，加州大学旧金山分校 Donna Werling 教授及同事的一项研究表明，在婴儿出生前的几个月里，男性胎儿大脑中与小胶质细胞相关的基因比在女性胎儿大脑中更加活跃。此种生理学上的差异或许可以解释自闭症在男孩和女孩身上表现如此不同。Donna 认为，男性胎儿的小胶质细胞活性更高可能使得他们对自闭症相关基因更加敏感，或者从另一个角度考虑，女性胎儿不活跃的小胶质细胞保护她们不受此类基因的影响。该项研究于 2017 年 5 月 13 日在旧金山自闭症研究国际会议上首次发布，后被 Nature News 报道。

胶质细胞域与自闭症的关系。图片来源：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0149763413002960?via%3Dihub

这并不是神经科学家们第一次关注到小胶质细胞和自闭症的联系。2016 年，Donna Werling 团队曾发表论文称，与小胶质细胞有关的基因在自闭症患者的大脑中表达水平更高。2014  年，约翰霍普金斯大学和阿拉巴马大学的一项合作研究在分析了从人类大脑尸检中获得的数据后发现，自闭症患者大脑中免疫应答提升。这使得该研究小组更加关注小胶质细胞，小胶质细胞是大脑中最重要的一道免疫防线，负责消除损坏的神经元、斑块及感染。在自闭症患者大脑中，小胶质细胞似乎是一直被激活的，应对炎症反应的基因一直处于开启状态。

抓住自闭症“男女有别”的基因元凶

最近，发表于 Nature Neuroscience 的一项研究或许可以把我们对自闭症“男女有别”的理解从生理学更深地推进到基因层面。

在该研究中，科学家们发现携带 Chd8 基因突变的杂合小鼠在行为和神经元活动上均表现出巨大的两性差异。在人类基因组中，Chd8 基因编码染色质重塑因子，同时也是一个与自闭症高度相关的基因。研究者发现，携带 Chd8 突变的雄性小鼠从幼崽到成年期皆表现出一系列异常行为。幼崽时期，与母鼠分离的雄性 Chd8  突变杂合幼崽会比正常雄性幼崽更频繁地发出寻求母亲的超声信号(Ultrasonic Vocalization, USV)，并且超声信号持续的时间更长，而雌性突变幼崽则表现正常。在与母鼠分离 30 分钟后再返回母鼠身边，携带 Chd8 突变的雄性幼崽表现出对母鼠更强烈的依赖，会更长时间地待在母鼠身边，而携带 Chd8 突变的雌性幼崽则并未表现出此种母性依赖倾向。成年后，将雄性和雌性 Chd8 突变携带小鼠分别单独分笼隔离，前者相较于正常小鼠出现更加频繁的梳毛行为，而后者则没有表现出此类行为。携带 Chd8 突变的雄性小鼠的一系列异常行为均为应对压力和焦虑的表现，这些行为与在其他自闭症小鼠模型中观察到的行为非常类似。

更进一步，研究团队还发现，携带 Chd8 突变的雄性和雌性小鼠在神经元活动、突触传递和基因转录方面均表现出差异。与携带 Chd8 突变的雄性小鼠相比，雌性小鼠的海马区神经元表现出显著的神经元兴奋性下降和抑制性突触传递增加。转录组数据分析显示，雌性 Chd8 突变携带小鼠与膜泡和细胞外基质相关的基因表达增加。研究者认为，仅在雌性小鼠中上调表达的基因或许是保护其不受自闭症影响的原因，这也解释了为什么雌性小鼠并未出现异常的行为学表现。

啮齿类的理毛行为。图片来源：https://www.deviantart.com/greyviolett/art/White-Rat-Grooming-79649510

正如前文数据中显示的那样，自闭症的发病率逐年提升。一部分原因是由于医学水平和提高和行为学测量量表的完善提升了自闭症的确诊率，然而，目前使用的行为学测量量表基于大量男性确诊患者的普遍行为学表现，在自闭症男性患者和女性患者巨大的表现差异下，该量表并不具备普适性。一部分学者认为，女性患者和男性患者在行为学表现上存在巨大的差异，但因为女性确诊病例远少于男性，而且现行的行为学量表并不适合用于女性患者的确诊，所以我们可能遗漏了大量潜在的女性自闭症患者；另一种观点则是，由于基因水平和神经系统生理水平的性别差异，女性比男性对自闭症有更高的抵抗力，这些差异在“保护”女性不受自闭症影响。无论哪一种观点，我们都需要更多的对自闭症两性差异的研究，而每一项研究，都是自闭症患者康复的希望。

论文信息：

Jung, H., et al., Sexually dimorphic behavior, neuronal activity, and gene expression in Chd8-mutant mice. Nature Neuroscience, 2018. 21(9): p. 1218-1228.

https://www.nature.com/articles/s41593-018-0208-z

参考资料及文献：

https://www.nature.com/news/cells-that-trim-brain-connections-are-linked-to-autism-1.21978

Werling, D.M., N.N. Parikshak, and D.H. Geschwind, Gene expression in human brain implicates sexually dimorphic pathways in autism spectrum disorders. Nature Communications, 2016. 7: p. 10717.

Gupta, S., et al., Transcriptome analysis reveals dysregulation of innate immune response genes and neuronal activity-dependent genes in autism. Nature Communications, 2014. 5: p. 5748.

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