基因疗法的载体AAV，可能带来癌症风险
一项新研究发现，基因治疗中常用的腺相关病毒载体的工作方式和预期有较大的差异，这意味着治疗效果可能比预期更加持久、稳定，但同时也会增加癌症的风险。
基因治疗中使用的AAV病毒。图片来源：LAGUNA DESIGN/SCIENCE SOURCE
来源 Science
编译 秦达然
编辑 戚译引
腺相关病毒载体（Adeno-associated viruses，AAV病毒）是基因疗法当中常用的基因转移载体。科学家们曾经普遍认为使用 AAV 是安全的，因为它只是将基因转入体细胞，而不会将其携带的人类 DNA 和体细胞的染色体相结合。然而，一项针对狗的血友病的新研究表明，AAV 病毒可以轻易将其携带的基因插入到宿主的 DNA 中，并且插入位置靠近调控细胞生长的基因。
这项研究由美国费城儿童医院（Children’s Hospital of Philadelphia）的基因治疗研究者 Denise Sabatino 和她的团队完成。他们在 2019 年 12 月 9 日的美国血液学会（American Society of Hematology, ASH）年度会议中报告了研究结果。研究发现，在十年前接受 AAV 注射的、患有血友病 A 的狗体内，9 只里有 7 只都出现了 AAV 成功提供了一个凝血因子 Ⅷ 的基因副本，并可以稳定产生凝血因子。在其中的两只中，血液水平在三年之后有所提升，在七八年之后提升到了初始状态的四倍。
实验结束之后，他们研究了六只狗的肝脏。研究团队发现在所有六只狗当中，AAV 携带的 DNA，即凝血因子 Ⅷ 基因或是其调控序列片段，插入了狗的肝脏细胞的基因组的很多位点中，有些就在影响细胞生长的基因附近。其中一些细胞分裂增殖得更频繁。研究团队推测，“插入（细胞的基因组）激活了生长基因”可以用来解释血液水平的提升和细胞的“克隆”行为，但是这一点还未被证明。
该研究的结果既是一个好消息也是一个坏消息。好消息是，AAV 携带的基因会被插入细胞的染色体中，可以使得治疗效果更加稳定、长久。正如女王大学（Queen’s University）的物理学家 David Lillicrap 所说，“如果一个蛋白质需要长期表达，那么这种插入是很重要的”。坏消息是，如果插入的基因干扰了调控细胞生长的基因，可能会增加癌症风险。有的科学家担心，这样的“克隆”会获得一个驱使其生长的突变然后转变为肿瘤，这只是一个时间问题。
科学家们认为，这项研究提醒我们，要在其他针对狗的长期研究里审查 AAV 携带的基因和体细胞中的基因的融合情况。与此同时，接受 AAV 携带的基因治疗的血友病患者应该监控肝癌情况超过五年（即现今美国 FDA 要求的监控时间）。
会议报告详情：https://ash.confex.com/ash/2019/webprogram/Paper126007.html
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