继人造膀胱、人造阴茎后，美国团队发明“半人造子宫”，并成功产下后代
美国维克森林再生医学研究所（WFIRM）宣布，使用生物工程技术制造的子宫组织能够成功修复兔子子宫，使其产下存活后代。尽管该研究只制造了部分子宫组织，没有制造出整个子宫，研究团队希望未来能用这种技术取代子宫移植，但这个应用前景显然很有争议。
2011 年，WFIRM 研究首席研究员兼主任、医学博士安东尼·阿塔拉在 TED 大会上展示人工培育的肾脏。图片来源：Wikipedia
撰文 戚译引
今日，《自然-生物技术》（Nature Biotechnology）发表一项研究，宣布使用生物工程技术修复的“人造子宫”让兔子产下了存活后代。
这项研究由美国维克森林再生医学研究所（WFIRM）完成。研究团队将实验动物自身的细胞接种到可生物降解的支架上并进行培育，证明经过生物工程改造的子宫能发育出天然组织样结构，支持正常的生殖功能。
二十多年来，该团队发明了人造膀胱、人造阴道和尿道；这一次，他们希望这种技术最终能够取代子宫移植手术，让患有子宫功能性障碍的女性有机会孕育后代。但值得注意的是，人造器官整体上还没有进入大规模临床应用，并且随着人造子宫的技术日渐成熟，这方面的伦理争议将成为不可忽视的问题。
为兔子订制子宫
在这项研究中，研究团队将兔子随机分为四组：（1）组织工程子宫组，切除部分子宫后植入使用动物自身的细胞接种的支架；（2）未接种支架组，仅植入聚合物支架；（3）部分子宫切除对照组，切除部位已通过缝合修复；（4）健康对照组，接受假剖腹手术。
兔子长期被应用于生殖生物学研究，是子宫组织再生研究的理想选择，因为与其他实验动物相比，它们的子宫相对较大。雌兔的子宫由两个分开的子宫角和子宫颈组成，每个子宫角和子宫颈都有进行妊娠的能力。在这次实验中，三个实验组兔子的一侧子宫角被完全切除，另一侧子宫角被部分切除。
可生物降解的聚合物支架构建体是为每只动物单独定制的。研究者从每只兔子的子宫结构中提取细胞，以培养再生子宫组织和对支架进行接种。进行支架植入手术六个月后，兔子与可育的雄性兔子自然交配。
实验表明，在植入 6 个月后，组织工程子宫发育出与天然组织相近的结构，包括腔上皮和腺上皮、有血管的黏膜、双层子宫肌层等。在三个实验组中，只有植入接种了细胞的支架的兔子成功怀孕，足月分娩并产下存活后代。
经过生物工程改造的兔子子宫 CT 图像，其中孕育着一个胎儿。图片来源：Wake Forest Institute for Regenerative Medicine (WFIRM)
WFIRM 研究首席研究员兼主任、医学博士安东尼·阿塔拉（Anthony Atala）说：“研究表明，经过工程改造的子宫组织能够支持正常的怀孕，使胎儿正常发育，后代的大小和重量与正常子宫孕育的后代相当。经过进一步改进之后，这种方法可能帮助子宫异常的妇女怀孕。”
人造器官研发之路
在接受不孕治疗的女性中，大约 6% 患有子宫功能障碍。研究者表示正在计划进一步的临床前研究，为将来进行临床试验做准备。他们希望这种方法最终能够取代依靠器官捐献的子宫移植术。这迄今为止，全世界只进行了约 70 例子宫移植，在美国通过移植子宫出生的婴儿不到 10 个。而这项生物工程技术利用患者自身的细胞来创建子宫组织，不仅摆脱了对器官捐献的依赖，也避免了排斥反应的风险。
WFIRM 团队长期致力于用 3D 打印、组织工程等技术制造各种器官。阿塔拉本人同时也是一名泌尿外科医师，早在 1999 年，他就带领团队完成了首个人造器官移植术，为 7 名患者换上了用他们自己的细胞培育出的膀胱。接下来，研究团队又发明了人工阴道和男性尿道，进行了小规模临床试验。2008 年，他们制造的人造阴茎在兔子模型中取得成功，实验组 12 只兔子都尝试了交配，其中 8 只完成交配，4 只成功让母兔怀孕并产下幼崽。
接下来，阿塔拉团队开始尝试制造肾脏、心脏等器官，并开展了类器官研究。2016 年，他们在《自然-生物技术》发文报告，使用一种复杂的、特别定制的三维打印机，能够打印出耳朵、骨骼和肌肉结构，取代受伤或病变组织。今年 3 月，团队又宣布发明了一种具备多种类器官组织的芯片，能用于快速检测候选药物对人体的毒性，论文在《生物制造》（Biofabrication）发表。
图片来源：the Guardian
当然，从动物模型到人类临床试验之间还有很长的路要走。爱丁堡大学研究员道格拉斯·吉布森（Douglas Gibson）评论：“（人与兔子的）一个核心差异在于，人类有自发的排卵和月经周期，子宫在这个过程中也发生着周期性变化，但是兔子没有月经周期。在尝试用相似的方法研发人造人类子宫的时候，这个差异很可能会产生影响。”吉布森未参与这项研究。
并且需要注意的是，阿塔拉团队的人造器官技术整体上仍然没有得到大规模应用。伦敦国王学院干细胞科学教授德斯科·伊利克（Dusko Ilic）指出：“虽然到目前为止，（人造膀胱等）这些临床研究的结果都令人满意，但是没有一种技术明显优于目前的护理标准，或完全达到它的预期。要想取代传统的手术重建技术，让组织工程技术具有成本效益，且对病人来说没有风险，它还迫切需要进行很多的改进。”伊利克也未参与这项研究。
人造子宫的伦理争议
和其他人造器官相比，人造子宫面临的伦理争议要大许多。2017 年 4 月，美国费城儿童医院（Children's Hospital of Philadelphia）研究团队宣布，用外部人造子宫维持了超早产羔羊的生存，刷新了胚胎的体外生存时间记录。这类装置如果能应用于临床，将大大提高早产儿的生存率。因此在 2019 年 10 月，欧盟“地平线 2020 计划”拨款 290 万欧元（约合人民币 2320 万元）支持人造子宫的研究。
尽管目前体外人造子宫的研究目的是拯救超早产儿，但小羊包裹在透明装置中的情景也引发了一些不安，它令人想起《黑客帝国》中的场景。有学者指出，这类技术的实际应用可能会超出预期，例如，如果技术被证明能够拯救妊娠 23 到 24 周的早产儿，那么父母和医生可能会尝试将它用于护理更早产的胎儿；还可能有人会尝试将孩子提前取出，使用人造子宫完成妊娠，等等。
近期发表的植入体内的人造子宫组织也是如此。尽管它的初衷是为患有子宫疾病、又希望孕育后代的女性提供器官移植之外的选择，但它在应用层面也将遇到更多实际问题，未来可能会引发更多的讨论。
相关论文：
Magalhaes, R.S., Williams, J.K., Yoo, K.W. et al. A tissue-engineered uterus supports live births in rabbits. Nat Biotechnol (2020). https://doi.org/10.1038/s41587-020-0547-7
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参考来源：
1. https://eurekalert.org/pub_releases/2020-06/wfbm-wsp062520.php
2. https://www.theguardian.com/education/2014/oct/04/penis-transplants-anthony-atala-interview
3. https://www.nature.com/articles/nbt.3413
4. https://iopscience.iop.org/article/10.1088/1758-5090/ab6d36
5. https://www.nature.com/articles/ncomms15112
7. https://jme.bmj.com/content/44/11/751
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