美国18年来首个阿尔茨海默病新药为何让研究人员大感失望？
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许多科学家表示现有证据不足以证明渤健公司的 aducanumab 单抗对阿尔茨海默病有效。
本文转载自公众号“Nature Portfolio”
原作 Asher Mullard
当地时间 6 月 7 日，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了 18 年来第一款阿尔茨海默病新药，为期盼战胜这一顽疾的患者带来了希望。但对许多研究人员而言，这一决定让他们感到惊讶和失望。
这款药物名为 aducanumab，由美国生物技术公司渤健（Biogen）开发，是第一款针对阿尔茨海默病潜在病因而非仅仅针对症状的药物。它的获批引发了关于该药物是否有效的争议。许多专家曾向 FDA 建议——包括一个由神经学家和生物统计学家组成的专家组，他们都认为临床试验数据无法决定性地证明 aducanumab 可以延缓患者的认知功能衰退。
为此，FDA 选取了衡量药物活性的另一个参数——许多研究者提醒称，这种做法是个危险的先例。
患者脑内的β淀粉样蛋白斑块是阿尔茨海默病的一个治疗靶点。来源：Thomas Deerinck, NCMIR/SPL
现有的阿尔茨海默病药物只能“对症”，无法“对因”，比如能将记忆丧失推迟数月。aducanumab 能清除大脑中聚集的 β 淀粉样蛋白（amyloid-β）斑块——部分研究人员认为这些蛋白是引发阿尔茨海默病的根本原因。这一理论被称作淀粉样蛋白假说（amyloid hypothesis）。此次 FDA 的批准依据就是该药物能减少患者脑内的 β 淀粉样蛋白。
“就药物批准的决定来说，这一依据非常单薄。”美国宾夕法尼亚记忆研究中心（Penn Memory Center）的联合主任、老年病学家 Jason Karlawish 说，尽管淀粉样蛋白假说在过去几十年一直是主流，但证明减少斑块与认知改善相关的证据“最多只能说是薄弱”。
他说：“想要治病的迫切心理应该转化成研究资助，而不是对研究的过度解读。”
迫切需求
然而，一些患者为了对抗这一进行性发展的不治之症，愿意尝试任何方法。据估计，全球约有 3500 万人患有这种失智症。
“历史告诉我们，新品类中首个药物获批会提振整个领域，不仅能为新疗法吸引更多投资，还能推动更大的创新。”位于芝加哥的阿尔茨海默病协会病人权益倡导组的首席科学官 Maria Carrillo 在一份声明中表示，“我们看到了希望，而这只是开始——无论是对这种药物，还是对于寻找更好的治疗手段而言。”
其他人则担忧该药的批准会起到阻碍科研工作的反作用。Karlawish 猜测阿尔茨海默病患者可能会退出他们正在参与的临床试验，开始服用 aducanumab。还有人担心药物研发机构会放弃其他药物靶点。一些科学家表示，如果证明药物具有减少淀粉样蛋白的功效就足以赢得监管部门的批准，那么药物研发机构可能会不再专注于大幅改善认知功能这一病人实际需要的疗效。
“这会让研究界倒退 10 到 20 年。”美国德克萨斯大学圣安东尼奥分校的神经生物学家、淀粉样蛋白假说怀疑论者 George Perry 说。
“有问题的数据集”
aducanumab 是一种静脉注射抗体，也是针对淀粉样蛋白斑块候选药物中的最新“选手”。但是，迄今为止的该类药物全都无法改善认知功能，除了质疑研究人员是否测试了最好的候选药物、正确的剂量、合适的病人外，人们也一直在争论 β 淀粉样蛋白是否是正确的药物靶点。
“大部分淀粉样蛋白试验的问题在于，它们没有对任何一点进行证伪。”英国失智症研究所所长 Bart De Strooper 说。“他们只证明了一种药物以他们的用药方式是行不通的。”
研究者目前的担忧在于：aducanumab 的临床试验并不顺利，试验结果既不完整也没有发表。
FDA 的批准基于之前开展的两项3期临床试验。2019 年 3 月，研究人员查看了这两项正在阿尔茨海默病早期患者中开展的试验的中期数据。他们当时的结论是，这些试验成功的可能性不大，随即渤健提前结束了这两项试验。
但是几个月后，渤健更仔细地检视了这些数据，并让这种抗体药物“起死回生”。渤健的重新分析显示，aducanumab 最高剂量治疗组的认知衰退出现了具有统计学意义的减缓，但该试验的低剂量组并没有展现出相同的效果；在另一项试验中，任何剂量的 aducanumab 都未显示出任何受益。
南加州大学阿尔茨海默病治疗研究所所长 Paul Aisen 是渤健的顾问，他认为这些数据整体上支持了该药的获批，“我个人认为 aducanumab 是有效的，”但他也承认，“这个数据集是有问题的，这种情况叫人担忧。”
这些争议在 FDA 去年 11 月针对这些临床数据的讨论会上已经尽数体现了。一个为 FDA 提供咨询的独立专家组评估了这些数据，强烈反对渤健提出的“部分阳性实验结果比阴性结果占更大权重”的结论。专家组成员、华盛顿大学生物统计学家 Scott Emerson 称这种方法相当于“先开枪，再画靶”。
这些数据还显示 aducanumab 有一些不可忽视的副作用。在这两项 3 期试验中，约 40% 接受治疗的病人出现了脑肿胀。大部分这些病人没有出现任何与脑肿胀相关的症状，但他们需要定期进行脑扫描来避免危险的并发症——这对病人、神经科医生、医疗系统来说都是负担。
在 11 月举行的这次会议上，11 名专家组成员中的 10 位专家投票赞成这些数据不能作为证明 aducanumab 有效的证据，还有一位专家选择弃权。本周，FDA却做出了相反的决定。
上市后试验
此次 FDA 对该药进行了“加速批准”（accelerated approval），但批准条件之一是渤健必须开展“上市后试验”（post-marketing trial）来证明该药能改善认知功能。有关上市后试验何时以及如何开展的相关细节尚未披露。渤健最多有 9 年时间来完成该试验。
这让行业观察者充满担忧。“经验表明靠加速批准来获得快速、高质量的上市后数据并非必然。”哈佛医学院药物经济学研究者、FDA 的 aducanumab 专家组成员 Aaron Kesselheim 说。
FDA 选择在 aducanumab 一波三折的临床试验后对其加速批准可能还有更大的影响。Kesselheim 说：“这将为那些利用很差的证据通过加速批准让药物上市或想要进行‘事后数据捕捞’ （post hoc data fishing）的药企大开方便之门。”
涟漪效应
渤健现在有望通过 aducanumab 大赚一笔——公司股价在药物获批后涨了 40%。
此前曾有专家预测 FDA 只会批准该药物用于阿尔茨海默病早期患者，但实际上 FDA 并未加以限制——任何阿尔茨海默病患者都能使用该药物。渤健表示，病人每年会在该药物上花费约 5.6 万美元。假设全美 600 万阿尔茨海默病患者中有 5% 的患者使用，那么该药物每年能带来接近 170 亿美元的收入。以目前的药品销售额来看，它会成为第二畅销的药物。
据非营利性组织美国临床与经济评论研究所估计，该药的成本效益价格（cost-effective price）在每年 2560-8300 美元。
研究人员表示，此次的批准很可能会冲击将来阿尔茨海默病药物的研发。
随着获批途径的建立，药物研发机构可能会在抗淀粉样蛋白药物上加倍投入。礼来（Eli Lilly）、罗氏（Roche）、卫材（Eisai）都已在进行抗淀粉样蛋白药物的 3 期临床试验。这些药物也有望通过减少淀粉样蛋白的功效获批，无论它们对认知功能是否有用。
此次获批前，研究界的重心已经转向与阿尔茨海默病相关的其他药物靶点。例如，目前正在进行临床试验的逾 10 种候选药物旨在清除大脑中另一种名为 tau 的毒性蛋白。
美国妙佑医疗（Mayo Clinic）的神经学家 David Knopman 希望这些候选药物以及其他处于更早期阶段的成果不会因为 aducanumab 的胜出（基于其能减少淀粉样蛋白的功效）受到动摇。他说：“其他靶点也要考虑。”
原文以Landmark Alzheimer’s drug approval confounds research community标题发表在2021年6月8日的《自然》的新闻版块上
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