最丑哺乳动物不会衰老？它骗过了我们所有人

在遥远的东非，生活着一种奇特的动物。它们常年生活在地洞中，几乎没有视力，而且其貌不扬，两颗大龅牙异常显眼，皮肤总是皱巴巴的，几乎不长毛发，一副老态龙钟的模样。然而，就是这种看似“小老头”、长相丑陋的动物，却似乎具有无穷的能量——它们的寿命极长，远远超过了同类的其他动物，而且似乎很难从它们身上看到衰老的迹象。这也让它们成为了研究衰老的“香饽饽”，那么它们真的不会老吗？

图片来源：Mehgan Murphy/rawpixel/Flickr；License：CC BY-4.0

本文转载自公众号“环球科学”

撰文 | 李诗源

审校 | clefable

这种神奇的动物叫做裸鼹鼠（Heterocephalus glaber），是一种啮齿目哺乳动物。裸鼹鼠的体型大小和它们的“表亲”小鼠相当，体重只有几十克。平均而言，在陆生哺乳动物中，体型越大的物种寿命也越长。在啮齿动物中，像裸鼹鼠这般迷你的物种往往只能活几年，相比之下，裸鼹鼠可谓是超级寿星：它的寿命是许多相似大小的其他物种的 5 倍，是小鼠的 9 倍，在圈养条件下活到 20 多岁也完全不稀奇。即便是在野外，也有科学家曾记录到活了 17 年的裸鼹鼠。

除了极长的寿命之外，裸鼹鼠还有一个特性让科学家百思不得其解：在一生中的大部分时候，它们身上似乎都不会出现衰老的迹象。在一生中，我们每个人都在见证着岁月在自己和周围其他人身上留下的痕迹，尤其是在青春期过后，随着年龄增长，我们的皮肤会慢慢失去光泽和弹性，体力和精力会下降，脂肪逐渐堆积，腿脚慢慢变得不灵便，全身各个器官和组织的机能也会渐渐衰退、出现“故障”。

但是在裸鼹鼠身上，这种逐渐发生的衰老过程似乎难觅其踪。裸鼹鼠在 6 个月左右就能达到性成熟，但研究发现，从 2 岁到 24 岁，裸鼹鼠的身体成分几乎不会变化，而且各种生理、形态特征和生化指标的变化也微乎其微。时光流逝，它们的代谢和生育力依然旺盛，骨骼依然致密，血管依然富有弹性，血糖代谢依然正常。而且，裸鼹鼠很少患上伴随衰老而来的疾病，包括人类的两大杀手——癌症和心血管疾病。

公园里的裸鼹鼠。（图片来源：Tim Evanson/Flickr；License：CC BY-SA 2.0）

或许是归功于这种几乎不会衰老的能力，死神的镰刀收割的速度，在裸鼹鼠身上也“放慢”了。根据 Gompertz-Makeham 定律揭示的死亡规律，在几乎所有的哺乳动物中，随着年龄增长，死亡风险都会呈指数上升。而裸鼹鼠再次成为了例外。不论雌雄、是否参与繁殖，裸鼹鼠的死亡风险都不随着年龄增长而变化。

那么，裸鼹鼠真的不会老吗？

超级寿星也会老

我们会用“年龄”来描述人、其他生物甚至是物体有多“老”。这里的“年龄”往往是日历年龄，顾名思义，就是根据年月计算出来的年龄。但在人为制定的历法之外，生物体内还有着自己的一套“计时系统”，能反映内在的“年龄”，而这种内在的年龄和外部的时间也是相关的。

图片来源：SplitShire/Pixabay

这套体内的“时钟”便是表观遗传时钟（epigenetic clock），其“计时”的依据是 DNA 上发生的一种化学变化——甲基化（methylation），即构成 DNA 的碱基被甲基修饰。这种变化不直接改变 DNA 序列，但是与基因表达、染色体活性、转座子活性的调控相关，并且和衰老、癌症发生等过程相关。基因组上不同位置的甲基化分布形成了独特的模式。随着年龄增长，有些区域的甲基化水平会升高，有些则会降低。通过分析这些甲基化的模式，科学家就可以在内在的 DNA 甲基化和外在的日历年龄之间建立联系，用于反映生物内在的“衰老”情况。

2013 年，美国加利福尼亚大学洛杉矶分校的人类遗传学家史蒂夫·霍瓦斯（Steve Horvath）首次使用人体的多种组织，构建了一套表观遗传时钟。最近，霍瓦斯又“瞄准”了裸鼹鼠。在《自然-衰老》（Nature Aging）上的一项新研究中，他用表观遗传时钟回答了科学家长久以来好奇的问题：裸鼹鼠也会“悄悄”地变老。

霍瓦斯和同事收集了来自 0~26 岁裸鼹鼠的近 400 个样品。这些样品来自 11 种组织，包括脂肪、血液、小脑、大脑皮层和心脏等。利用这些样品，他们对裸鼹鼠基因组上近 28 000 处 CpG 位点进行了甲基化分析。CpG 指的是 DNA 序列中，胞嘧啶（C）通过磷酸二酯键（p）与鸟嘌呤（G）相连的二核苷酸单元，其中胞嘧啶可以发生甲基化。

胞嘧啶（左）环上 5 位的碳原子发生甲基化后，生成 5-甲基胞嘧啶（右）。（图片来源：Mariuswalter/Wikimedia Commons；License：CC BY-SA 4.0）

他们发现，从表观遗传的层面上看，裸鼹鼠的所有组织都呈现了衰老的迹象，这一点和其他哺乳动物相似。根据CpG位点的甲基化水平，他们还构建了不同组织的表观遗传时钟。其中，根据血液、肾脏、肝脏和皮肤组织，以及所有组织数据混合得到的“泛组织”（pan-tissue）的数据构建的表观遗传时钟非常精准。在这些组织中，和日历年龄相比，根据甲基化水平推算出的年龄可能偏大也可能偏小，但具有非常强的相关性，也就是说实际上更“老”的组织，推算出来的“内在”年龄也更大。虽然从表面看上裸鼹鼠似乎永远不老，但时光老人同样会悄悄在它们的基因组里留下“烙印”。

使用裸鼹鼠的泛组织（a）、血液（b）、肾脏（c）、肝脏（d）和皮肤（e）构建的表观遗传时钟，能非常精准地推算日历年龄。横轴为日历年龄，纵轴为表观遗传年龄。（图片来源：原论文，有裁剪；License：CC BY-4.0）

“女王”更年轻？

作为一种真社群性（eusocial）动物，裸鼹鼠的集落（colony）具有清晰的社会结构。一群裸鼹鼠里会有一个负责生育的雌性个体，也就是这个集落的“女王”（queen）。“女王”只会和 1~3 只特定的雄鼠交配，而剩下的个体都不参与繁殖，而是作为“工鼠”，负责觅食、挖洞、警戒、看护幼崽等各种事务。

等待“换班”工作的裸鼹鼠。（图片来源：Bob Owen/Flickr；License：CC BY-2.0）

在新研究中，霍瓦斯和同事发现，除了地位崇高之外，在表观遗传的水平上，裸鼹鼠的“女王”还会比不参与繁殖的个体衰老得更慢，尤其是在日历年龄比较大的那些个体中，这种差距更明显。而且，在那些甲基化水平差异比较大的位点附近，有不少基因都与影响神经系统或脑部的转录因子有关。由于不同的个体基因序列是高度相似的，这项发现暗示了表观遗传上的差异，有可能是“女王”之所以为王的原因。

揭开衰老谜团

裸鼹鼠的表观遗传时钟让人们认识到，再神奇的生物，也终究难逃自然的法则。不过，它们究竟是通过怎样特殊的方式来让自己体内的“衰老”不外现、保持青春时的生理机能的，还需要科学家更深入地探究。

当然，许多生物学研究最终还是希望造福人类自己。由于裸鼹鼠的特性，已经有科学家把它们视作研究衰老、长寿及抑制疾病的模式生物，并且发现了一些可能让它们具备这种“超能力”的原因，例如它们的细胞内含有大量可以抑制肿瘤发生的 p53 蛋白，体内有助于抗氧化的转录因子 NRF2 的活性也比一般哺乳动物更强。

在裸鼹鼠的表观遗传研究中，霍瓦斯和同事还发现“双物种”时钟也非常精准——即便把裸鼹鼠和人组织的甲基化数据全都“混成一份”，构建一个表观遗传时钟，再用来预测裸鼹鼠的表观遗传年龄，结果也和它们的日历年龄具有很强的相关性。这说明，在人和裸鼹鼠衰老过程中，组织细胞内一部分 CpG 位点发生了相似的甲基化，这进一步支持了至少在不同的哺乳动物中，可能都存在类似的表观遗传衰老的机制。所以，表观遗传时钟不仅有望直接应用到衰老研究中，还可以很容易地把在裸鼹鼠中获得的发现迁移到人类中。

一只充满能量（愤怒）的雌性裸鼹鼠。（图片来源：Jedimentat44/Flickr；License：CC BY-2.0）

原本不起眼的裸鼹鼠，已经给人们带来了许多意外。而在科学家的努力下，这种“非主流”的动物也许还能帮助我们揭开更多关于衰老的谜团。不过在此之前，我们可以先给这种动物界的“寿星”祝寿：在加利福尼亚州的实验室里，一只 1982 年出生的裸鼹鼠已经和研究它的科学家相伴了 30 多年，如今即将迎来自己的 40 岁生日——没有人知道，它的“油箱”里还有多少油。

论文链接：

https://www.nature.com/articles/s43587-021-00152-1

参考链接：

https://mp.weixin.qq.com/s/jgVjbKStQ5RpoA_g8FSEFg

https://mp.weixin.qq.com/s/IOqIwI49XWFHN9q80VJKWA

https://link.springer.com/article/10.1007/s00360-007-0237-5 https://elifesciences.org/articles/31157

https://genomebiology.biomedcentral.com/articles/10.1186/gb-2013-14-10-r115

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