医学小课堂(十一) | 新药研发基本流程

每隔一段时间，地球上就会爆发一次大的疫情危机，给我们留下深刻印象的就有SARS、禽流感、寨卡、埃博拉……最近爆发的新冠肺炎更是来势汹汹。抗新冠病毒的药物为何还没研发出来？让我们一起来了解一下吧。

病毒是病原微生物中最小的一种，在细胞内繁殖，其核心是核糖核酸（RNA）或脱氧核糖核酸（DNA），外壳是蛋白质，不具有细胞结构。病毒寄生于宿主细胞内，依赖宿主细胞代谢系统进行增殖复制。病毒核酸有时整合于细胞，不易消除，因此抗病毒药研究发展缓慢。

而且新药研发是一个相当漫长的过程，下面就以传统的小分子化合物药为例，就新药（主要以1.1类创新药为例）研发从无到有，到最后上市的基本流程做一个简单梳理。

01

新药的发现

（Drug Discovery）

1.药物作用靶点（target）以及生物标记（biomarker）的选择与确认

早期人们对药物作用靶标认识有限，往往只知道有效，但不知如何起效。比如，百年来，人们知道阿司匹林（aspirin）具有解热、消炎、止痛、抗血栓，甚至抗癌作用。直到1971年，英国人John R. Vane 在《Nature》期刊发文才阐明了Aspirin作用机理为抑制前列腺素合成，并于1982荣获Nobel生理和医学奖。现代生物医学的研究进展，以及人类基因图谱的建立，让人类对疾病的机理了解更加准确，为新药开发提供了明确的方向、具体的靶标。

2. 先导化合物（lead compound）的确定

一旦选定了药物作用的靶标，药物化学家（medicinal chemist）首先要找到一个对该靶标有作用的化合物。这个化合物可以来自天然产物（动物、植物、矿物及海洋生物）；也可以是根据靶标的空间结构，计算机模拟设计、合成的化合物；还可以根据文献报道或以前其它项目的研究发现。比如，某一类化合物具有作用于该靶标的药理活性或副反应等等。治疗勃起障碍的药物Viagra就是由其副作用开发而成。目前我们常用的方法是跟踪国外研发机构对某一靶标的药物开发，以他们的化合物作为先导，希望设计出更优秀的化合物。

3.构效关系的研究与活性化合物的筛选

围绕先导化合物，设计并合成大量新化合物，通过对所合成化合物活性数据与化合物结构的构效关系分析，进一步有效的指导后续的化合物结构优化和修饰，以期得到活性更好的化合物。

4.候选药物（candidate）的选定

通过构效关系研究，几轮优化所有筛选出来的满足基本生物活性的最优化合物，一般就选作为候选药物，进入开发。此时，从事新药发现的药物化学家工作暂告结束。

02

临床前研究

（Pre-clinic toxicology studies）

候选药物确定后，新药研发就进入开发阶段（development），药物开发第一阶段的目标就是完成临床前的毒理学研究，向药监部门提交“实验用新药”（investigational new drug, IND ）申请。

1.化学、制造和控制

（Chemical Manufacture and Control, CMC）

新药开发工作的第一步是原料药合成工艺研发（Process R & D），这是一个不断改进、完善的过程。开发合理生产工艺来满足从I—III期临床用药与商业化的需求；同理，制剂部门首先也会以最简单的形式给药，完成毒理研究，然后不断完成处方工艺研究，开发出商业化的制剂工艺。

2.药代动力学

（Pharmacokinetics, PK）

了解药物在动物体内的吸收、分布、代谢、排泄（ADME），这些数据可以指导临床研究以何种形式给药（口服、吸入、针剂），给药间隔与剂量。

3.药物的安全性评价

（Safety Pharmacology）

证明该化合物针对特定目标疾病具有生物活性，同时还要对药物的安全性进行评价，即评估药物疗效以外的作用，比如可能的副作用，毒性作用，尤其是对心血管、呼吸、中枢神经系统的影响。因此，需要开展药物毒理学研究（Toxicology）。

毒理学研究主要包括急性毒性、亚急性毒性、慢性毒性和特殊毒性（包括生殖毒性、致畸性、致癌性、致突变性）等。

4.制剂开发

制剂开发是药物研发的一个重要环节。早期制剂研究并不需要完整的处方开发，随着项目推进，给药方式和处方研究就越来越全面。比如，有的药胃肠吸收很差，就需要开发为注射剂。有的药对在胃酸里面会失去活性，就需要开发为肠溶制剂。有的化合物溶解性不好，也可以通过制剂来部分解决这个问题。

前面这些内容都统称为临床前研究，是药物开发的第一阶段。

03

临床研究

(Clinical studies)

当一个化合物通过了临床前试验后，需要向药监部门（C）FDA提新药临床研究申请（IND），以便可以将该化合物应用于人体试验。药物临床试验是指任何在人体（病人或健康志愿者）进行的药物的系统性研究，以证实或发现试验药物的临床、药理和/或其他药效学方面的作用、不良反应和/或吸收、分布、代谢及排泄，目的是确定试验药物的安全性和有效性。

Ⅰ期临床试验

在新药开发过程中，将新药第一次用于人体以研究新药的性质的试验，称之为Ⅰ期临床试验。Ⅰ期临床试验的实验对象是健康的成年志愿者，并不是病人，是初步的临床药理学，目的在于观测人体对新药的耐受程度和药代动力学，是人体安全性评价试验，为制定给药方案和安全剂量提供依据。

Ⅱ期临床试验

为了证实药品的治疗作用的，就必须在真正的病人身上进行临床研究，即Ⅱ期临床试验。本期临床研究重点在于药物的有效性和安全性评价。应用安慰剂或已上市药物作为对照药物，通过随机双盲对照的方法对新药的有效性和安全性作出初步评价，在此过程中对疾病的发生发展过程对药物疗效的影响进行研究；获得更多的药物有效性和安全性方面的资料。并为设计Ⅲ期临床试验和确定给药剂量方案提供依据。

Ⅲ期临床试验

当一个新药推进到Ⅲ期临床，原料药和制剂工艺研究也推进到了相应的阶段。Ⅲ期临床用药以商业化生产工艺提供临床用药，进一步验证药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，评价利益与风险关系，最终为药物注册申请的审查提供充分的依据。试验一般应为扩大的多中心临床试验，是具有足够多样本量的随机盲法对照试验。本期试验的样本量要远大于前两期试验，更多样本量有助于获取更丰富的药物有效性和安全性方面的资料，进一步对药物的益处/风险进行评估，为产品获批上市提供支撑。

上述任何一步反馈得到的结果不好，都有可能让一个候选药物胎死腹中。最悲惨的结果可能是这个项目就直接被取消了。因此，能够通过全部3期临床评价而上市的新药越来越少，部分原因是开发出比市场上现有药物综合评价更好的新药越来越难。由此可见，一个药物从源头研发到3期临床是一个耗资巨大的过程。

04

新药申请

（New drug application, NDA）

完成所有三个阶段的临床试验并分析所有资料及数据，药物的安全性和有效性得到了证明，新药持有人则可以向药监部门提交新药申请。新药申请需要提供所有收集到的科学资料。

05批准上市

新药申请一旦获得药监部门批准，该新药即可正式上市销售，供医生和病人选择。但是新药持有人还必须定期向药监部门呈交有关资料，包括该药物的副作用情况和质量管理记录。我国药物药监部门还要求做第IV期临床试验，以观测其长期副作用情况。

06

IV期临床研究

（药物上市后监测）

药物上市在大范围人群应用后，仍然需要对其疗效和不良反应继续进行监测。药监部门要求根据这一阶段的监测结果来修订药物使用说明书。这一阶段研究还会涉及到的一些内容有，药物配伍使用的研究，药物使用禁忌。如果批准上市的药物在这一阶段被发现之前研究中没有发现的严重不良反应，比如显著增加服药人群心血管疾病发生率之类的，药物还会被监管部门强制要求加注警告说明，甚至被迫退市。

总之，新药研发是高风险、高投入、周期长，需要多学科、多专业的密切配合与协调，是一条漫漫长路。

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来源 | 三峡大学医学院

编辑 | 蒋晶晶 谭显秋

扬帆索源工作室投稿邮箱：[e-mail]

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