联仁大咖说｜真实世界研究的方法与实践

真实世界研究的方法与实践

真实世界研究 (Real World Study, RWD) 是指针对预设的临床问题，在真实世界环境下收集与研究对象健康有关的真实世界数据 (Real World Data, RWD)，通过恰当和充分地分析并获得药物的使用情况及潜在获益-风险的临床证据（真实世界证据 (Real World Evidence, RWE)）的研究过程。目前国内外已开展了大量真实世界研究，真实世界研究的方法类型大致分为非干预性（观察性）研究和干预性研究：前者包括不施予任何干预措施的回顾性和前瞻性观察性研究 (Observational Study)；后者与前者最大的不同是主动施予某些干预措施，如实用临床试验 (Pragmatic Clinical Trial) 等[1]。

图1 真实世界研究路径（实线所示）[1]

观察性研究

观察性研究是一种常用的临床研究方法，可以是前瞻性，也可以是回顾性。通过对研究对象在自然状态下根据特定的特征分组后进行观察、记录，并对结果进行描述和对比分析而得出结论；与随机对照试验等研究方法不同，此类研究方法的研究者没有（或未能）人为设置处理因素（摘自：维基百科）。观察性研究存在各种偏倚、数据质量难以保证、混杂因素较难识别等，因此其内部真实性 (Internal Validity) 不如随机对照试验。但观察性研究的结果可以较好的评价干预措施的实际效果，相比具有更好的外部真实性 (External Validity)[2]。观察性研究所采集的数据接近真实世界，是目前真实世界研究使用最为广泛的设计方案。

图2 回顾性观察研究与前瞻性队列研究

2019年4月4日，FDA基于真实世界数据批准了辉瑞的爱博新（Ibrance）一项新适应症：与芳香化酶抑制剂或氟维司群联合，可用于治疗患有HR +、HER2-转移性乳腺癌的男性患者。此次批准主要基于美国电子健康记录数据，以及IQVIA药房和医疗索赔数据库、Flatiron Health公司的乳腺癌数据库进行了回顾性分析，充分肯定了男性乳腺癌患者使用爱博新联合芳香化酶抑制剂或氟维司群的治疗效果[3]。2021年7月26日，美国食品药品管理局 (FDA) 要求取消对怀孕期间使用他汀类降脂药的最高级别警告（尽管发生了变化，但大多数患者在得知怀孕后仍应停止服用他汀类药物），要求他汀类药物制造商对药品处方信息进行更新。FDA对所有可用数据进行了全面审查，审查了过去数十年来在孕妇中使用他汀类药物的病例系列和前瞻性及回顾性观察队列研究数据，还重新审查其他非临床数据，并未发现妊娠期使用他汀类药物与主要出生缺陷增加相关，也没有充分的证据证明存在与药物相关的流产风险[4-5]。

真实世界证据作为外部对照的单臂试验

单臂临床试验是只有一个组、没有设置平行对照组的临床试验，也是验证研究药物有效性和安全性的一种方法。例如，针对患者招募困难的某些罕见病或某些危及生命但缺乏有效治疗措施的重大疾病，在无法开展传统随机对照临床试验的情况，自然疾病队列形成的真实世界数据作为外部对照的基础[1]。外部对照包括历史对照和平行对照。历史外部对照以早先获得的真实世界数据作为对照；平行外部对照则是将与单臂试验同期开展的疾病登记数据作为对照。

庞贝氏病 (Pompe disease) 是由溶酶体中的酸性α-葡萄糖苷酶的遗传缺陷或功能障碍引起的一种常染色体隐性遗传疾病，又称糖原累积病Ⅱ型 (Glycogen Storage Disease Type II)，于2018年5月被正式纳入国家第一批罕见病目录[6]。注射用阿糖苷酶α（商品名：Myozyme）是由赛诺菲旗下Genzyme公司开发的重组人α-葡萄糖苷酶，通过酶替代疗法而实现治疗效果。支持Myozyme上市并被FDA批准用于治疗庞贝病是基于一项国际多中心、历史对照、开放性的临床试验 (AGLU01602)，该研究将入组接受Myozyme治疗的18名患者的18个月生存期和有创通气支持率与62名患者未接受治疗的历史数据进行了比较[7]。此外，2017年被FDA批准用于导致早逝的罕见遗传性儿科神经系统疾病的酶替代疗法药物Brineura (cerliponase alfa)，也是基于一项对24名患者进行的单臂临床用药研究，与来自自然病史组（独立历史对照组）42名未经治疗的患病儿童相比，Brineura治疗的患者的行走能力下降较少[8]。

实用临床试验

实用临床试验又称实操临床试验和实效临床试验，是指尽可能接近真实世界临床实践的临床试验，是介于RCT和观察性研究之间的一种研究类型。实用临床试验的设计具有一定灵活性：受试病例入选标准较宽泛；分组方式可随机分组也可自然选择；干预手段可标准化也可非标准化；可有多个经标准化治疗的对照组；对比于随机对照试验可能采用的替代终点，常使用临床终点等等[1]。

针对国内罕见实体瘤诊疗指南经验较少、治疗选择有限、预后不佳的现状，国家癌症中心/中国医学科学院肿瘤医院发布了针对罕见肿瘤的PLATFORM临床试验，以期通过真实世界PCT的模式开展大规模临床研究改变罕见肿瘤的诊疗现状并改善预后。PLATFORM试验是一项针对标准治疗失败的晚期或转移性罕见肿瘤患者的II期、非随机、多臂、单中心的实用临床试验。标准化治疗失败的患者若携有基因变异（EGFR、ALK、ROS-1、C-MET、BRAF、CDKN2A、BRCA1/2、HER-2、C-KIT基因突变）将入组靶向治疗并给予相应的靶向药物，若无基因变异则入组PD-1 抑制剂免疫治疗接受信迪利单抗 (Sintilimab) 治疗。接受BRAF抑制剂维莫非尼(Vemurafenib)、PARP抑制剂 (Niraparib) 和CDK4/6抑制剂 (Palbociclib) 治疗的患者出现耐药后，将接受信迪利单抗或阿特珠单抗 (Atezolizumab) 联合治疗。此研究采用客观缓解率作为主要终点，次要终点包括无进展生存期、应答持续时间、持续临床获益以及不良事件的发生率[9]。

结语

真实世界研究的开展应从以下几个核心方面考量：首先，通过数据的相关性和可靠性来评估真实世界数据的适用性，只有满足适用性的真实世界数据才有可能产生真实世界证据。其次，科学合理的研究设计和充分恰当的统计分析。由于真实世界研究的多样性、设计的复杂性、分析方法的高要求和对结果解释的不确定性，对药物的安全性和有效性的评价以及监管决策提出了更高的要求[1]，特别需要注意对各种偏倚和混杂因素的控制或调整（真实世界研究常用统计分析方法参见[1]）。最后，应合规合法、符合伦理规范地开展临床研究，才能挖掘真实世界数据的价值并从中获益。

参考文献

1. 国家药品监督管理局. 国家药监局关于发布真实世界证据支持药物研发与审评的指导原则（试行）的通告(2020年第1号). 2020-01-03. [2021-11-03]

2. 观察性疗效比较研究的方案制订. 北京大学医学出版社. 2014年版.

3. 动脉网. 真实世界数据首次用于FDA用药批准，RWE能否成为医药信息化的新浪潮？2019-05-16. [2021-11-03]

4. 国家药品监督管理局. 药物警戒快讯 第8期（总第220期）. 2021-09-02. [2021-11-03]

5. FDA requests removal of strongest warning against using cholesterol-lowering statins during pregnancy; still advises most pregnant patients should stop taking statins. https://www.fda.gov/drugs/drug-safety-and-availability/fda-requests-removal-strongest-warning-against-using-cholesterol-lowering-statins-during-pregnancy. 2021-08-30. [2021-11-03]

6. 国家卫生健康委员会等. 关于公布第一批罕见病目录的通知（国卫医发〔2018〕10号）. 2018-05-11. [2021-11-03]

7. Real World Evidence - From Safety to a Potential Tool for Advancing Innovative Ways to Develop New Medical Therapies. https://www.fda.gov/drugs/news-events-human-drugs/real-world-evidence-safety-potential-tool-advancing-innovative-ways-develop-new-medical-therapies. 2020-02-24. [2021-11-03]

8. FDA approves first treatment for a form of Batten disease. https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-first-treatment-form-batten-disease. 2018-03-28. [2021-11-03]

9. Wang S, Huang HY, Wu D, et al. Platform study of genotyping-guided precision medicine for rare solid tumours: a study protocol for a phase II, non-randomised, 18-month, open-label, multiarm, single-centre clinical trial testing the safety and efficacy of multiple Chinese-approved targeted drugs and PD-1 inhibitors in the treatment of metastatic rare tumours. BMJ Open. 2021;11(6): e044543.

免责声明：本文仅用于解释数据分析的基本技术。这并不意味着为分析结果提供任何医疗建议。

章元兵

中国科学院分子细胞科学卓越创新中心细胞生物学博士，研究生期间发表多篇SCI论文及中文期刊。2021年7月入职联仁健康并在医学部任职。