干货|远毅资本高毅：从技术平台、数据和应用三大维度出发，未来精准医疗产业还有这些投资机遇

文丨远毅资本合伙人 高毅

近日,在2017中国精准医疗产业领袖峰会暨第七届Bio4P中国医健创新创业大会上，远毅资本合伙人高毅受邀作了题为《精准医疗产业发展趋势及投资机遇的思考》的精彩发言。他从技术平台、数据和应用三个维度分析了精准医疗产业的发展趋势，并从这三个角度出发，分享了产业发展值得关注的动向和未来精准医学产业最具投资潜力的方向。

以下为嘉宾演讲整理： 

感谢主办方贝壳社提供机会和诸位精准医疗产业大咖和创业者深度交流。我想重点从技术平台，数据和应用三个维度探讨当前精准医疗产业的发展趋势与机遇。

首先关于技术平台有四个方面：

第一是基因检测行业发展的脉搏在上游。从历史上看，自1953年沃森和克里克提出DNA双螺旋结构，迄今已有64年。分子水平的基因检测技术平台在不断发展和完善，让基因检测技术得到迅猛发展，基因检测效率不断提高。测序成本，读长和通量是评估测序技术先进与否的三个重要指标。从最初第一代以 Sanger 测序为代表的链终止直接测序法和以连锁分析为代表的间接测序技术到2005年，以Illumina公司的Solexa技术和ABI公司的Solid技术为标志的新一代测序(NGS)的相继出现，测序效率明显提升，时间明显缩短，成本明显降低，检测手段有了革命性的变化。

第一代和第二代测序技术除了通量和成本的差异之外，其测序核心原理（除Solid外）都是基于边合成边测序的思想。第二代测序技术的优点是成本较一代大幅下降，通量大幅提升，但缺点是引入PCR会在一定程度上增加测序的错误率，并且具有系统偏向性，同时读长也比较短。第三代测序技术是为了解决第二代的缺点而开发的，它的根本特点是单分子测序，不需要任何PCR过程，这是为了能有效避免因PCR偏向性而导致的系统错误，同时提高读长。

从以上的发展历程，我们可以清晰看到，二代测序技术在效率，成本和时间上的优势，直接将基因检测从研发市场带入临床甚至消费级市场，催生了NIPT，肿瘤检测，遗传病，PGS/PGD，微生物组等众多细分领域。

第二，ctDNA是NGS应用的里程碑，最充分地发挥了二代技术处理片段化DNA的优势，也就是生物信息的差异性和优势。同时，也从伴随诊断切入了早筛这一广阔领域。

第三，三代平台技术的大规模应用突破口可能在便携式场景。三代平台技术目前包括扫描隧道电子显微镜（TEM），荧光共振能量转换（FRET），单分子检测和蛋白质纳米孔的应用。其中太平洋生物科学公司（PB）和全基因组学公司的技术仍然是基于荧光活动的光学检测，其目的在于提高测序速度和数据产出量；Ion Torrent's技术应用了电子敏感场效应晶体管（ISFETs），以摆脱测序过程中对光学检测的依赖，而牛津纳米孔公司（Oxford Nanopore）的纳米孔技术则是以检测跨越纳米孔的导电性变化来进行测序，也是致力于取消光学设施和毋需进行DNA扩增。目前从成本和应用场景的广泛性上看，二代技术的优势非常明显，三代的应用更多是作为二代技术的补充，在科研或临床市场发挥其读长技术优势，如动植物组装，结构性变异等。从趋势上看，便携化场景应用是具有广阔前景，而二代技术不适用的增量市场，目前看，如果在通量上取得突破，纳米孔技术具有这一潜力。

此外，作为技术平台，（各类）质谱仪的准确性使得其在蛋白质组学、代谢组学领域有广泛应用，有意思的是我们也看到质谱仪在基因检测中更多的应用；单细胞测序，RNA直接测序和微纳加工也都是很有潜力的技术平台，单分子测序技术的进一步完善可能改变当下测序行业的价值链条。例如，生物信息的价值点就可能发生大的变化。

关于数据我有以下几点思考：

第一是有益的突变。一直以来我们讨论的都是从疾病风险的角度来看待突变。事实上，我们从人类自身发展的历史看，是有益的突变帮助人类适应环境而生存，是自然和人选择的共同作用使得我们繁衍至今，更健康，更强壮，更长寿。因此，我认为更值得关注的是我们如何挖掘有益的突变，并实现某种程度复制和产品化，举个例子，2016年5月，破解《新英格兰医学杂志》保护心脏的罕见基因，携带者患冠心病的风险降低35%。这是很有意义的尝试。

第二，关于生物标记物。2017年5月，默沙东的Keytrude (彭博拉单抗)获批，这是首款不依照肿瘤来源，而是依照生物标志物进行区分的抗肿瘤疗法，具有重大的里程碑意义。

第三，关于由大数据支撑的消费级基因领域，23 & me和Helix的模式是否能在美国之外的地区复制，目前仍不清晰。但就中国而言，如果消费级基因服务商希望能体现其大数据价值，那么从特定化人群开始可能是更好的选择，如带有某些职业化特征的人群或谱系。亦或，用雄厚财力（deep pocket）支撑建立大规模人群的数据壁垒。基因检测本质上是对健康风险管理的方式，健康风险的数据化手段层出不穷，在可预见的未来，我对健康风险全面数据化持乐观态度，但问题的关键是管理，是依从性，是如何克服行为模式的惰性。我感觉，数据化并不是行为模式的改变的前提，其实只要有适当的反馈系统就可以实现。那么基因检测的数据化最大价值何在？我认为还是在制药领域。

最后是应用场景：

下面这张图大家可能在不同场合都看过，当然也有不同的理解，今天就借这张图阐述下对各细分市场的看法：

在遗传病方面，无有效传统手段的隐形遗传病，特别是对于配偶双方都带有相同隐形遗传病，产前检测甚至干预几乎是必须的；有一种观点是遗传病是决定性的，那干预的作用何在？其实干预的作用很大。举一个简单的例子，关于单基因遗传病假性醛固酮增多症的干预，该病是因常染色体显性遗传导致的肾小球集合管队钠重吸收增加，属全身性遗传性钠转运异常性疾病，与原发性很相似，临床表现是35岁之前就有严重高血压，伴随低血钾，低肾素等症状，但如果及时服用靶向药阿米洛利则可以进行很好控制，大幅改善生活质量。

NIPT应用也极为广泛，虽然产前市场在中国已经支撑两家上市公司和数家独家兽，但其增长潜力仍巨大。同时，在产前还有其他的价值点待发掘，如早至5-10周的产前筛查；在肿瘤诊断与治疗方面，值得重点关注的领域包括大panel筛查、耐药性，尤其是免疫治疗中的免疫检验点单抗，细胞过继治疗中的CAR-T，肿瘤疫苗等；辅助生殖领域，与生殖相关的遗传检测是具有临床价值的，我看好PGS/PGD技术的进一步发展。

微生物组学是金矿。从国内外发展看，微生物制剂和疗法具有广阔前景，也是非常有想象力的领域；从产业发展规律看，微生物检测可能率先实现市场化；菌群移植其实并不是最新的发明，古而有之，当然大规模的运用还需要相应的临床医学的支持。

此外，创新的监管模式值得特别关注。2017年11月16日，FDA批准MSK的肿瘤多癌种多基因检测平台，开创了精准医疗在技术上的多基因检测之路，也预示着IVD和LDT审批之路的创新；2017年4月，FDA批准了23 and Me 针对10项疾病的基因健康风险测试（GHR），这也是FDA批准的消费级遗传测试。FDA还特别声明：对于某些2类设备，包括维生素D质谱分析检测系统和遗传健康风险评估检测系统，允许特定条件下免于上市前审查。我们知道，基于23 and Me的经验，FDA有计划将这一审查路径正规化。CFDA在监管模式上会有哪些创新的推动，我们拭目以待。

文丨远毅资本合伙人 高毅

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