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让抗肿瘤药物精准“杀敌”

勇攀科技高峰的 中南大学 2023-06-03

走进生命科学学院罗志勇教授的实验室,一张张实验台上井然有序地摆放着许许多多试剂瓶和各式仪器。打开培养箱,成排的植物在有着恒定温度和湿度的环境里青翠欲滴,旁边一台震荡培养箱中则盛放着许多瓶瓶罐罐,里面的培养液里浸泡着植物的干细胞、土壤的刺糖多孢菌……

正是在这里,一种能够增强抑癌蛋白功能的抗肿瘤新药诞生了。





罗志勇实验室的相关研究对象


独辟蹊径,精准“杀敌”

癌症已成为全球疾病死因首位并严重威胁人类健康与生存的重大疾病,全世界每年新发癌症约2000万、死亡接近1000万。癌症的发生,除遗传因素外,主要是由于物理、化学及生物等环境因素攻击生物大分子DNA致其突变,诱发癌基因的过度活化和抑癌基因失活,从而引起细胞过度增殖,形成肿瘤。“人体内存在有‘促癌’和‘抑癌’的两种力量,在正常人的身体里它们是保持平衡的,当两种力量失衡,癌症就产生了。”罗志勇这样介绍癌症的起因。当前,全球抗癌药物研发的主要策略是基于促癌蛋白抑制剂的设计和研发,但癌蛋白在人体组织细胞如活跃的造血组织细胞广泛存在,当前临床上使用促癌蛋白抑制剂类药物治疗肿瘤,存在选择性缺乏、毒副作用大及生存期有限的瓶颈。通俗来讲,如果把肿瘤细胞比作人体内部出现的“敌军”,主流的促癌蛋白抑制剂药物的任务就是歼灭“敌军”癌细胞,但由于癌蛋白广泛存在于人体器官,所以难免也会伤及到身为“友军”的人体正常细胞,即所谓“杀敌一千自损八百”。有没有办法只消灭“敌军”,而不误伤“友军”?事实上,做到安全、有效地选择性抗肿瘤,是全世界临床抗肿瘤新药发现的重大需求,也是当前研究的难点,解决治疗困境的办法在于如何发现增强抑癌蛋白功能的激活剂。尽管一直有研究者在尝试攻关,但很长一段时间都没有出现通过增强抑癌功能有效发挥抗肿瘤作用的实质性进展。2021年4月,罗志勇教授团队在Nature Communications在线发表了在原创抗肿瘤新药领域取得的重大进展。他们首次发现,天然产物多杀菌素A及衍生物为精氨酸代琥珀酸合成酶(ASS1)的激活剂。ASS1是一种肿瘤抑制因子,能够抑制肿瘤细胞过度增殖。团队所发现的天然产物多杀菌素A及衍生物可以激活肿瘤组织细胞广泛低表达的ASS1“抑癌”的力量,使之与“促癌”的力量对抗,从而发挥治疗癌症的作用。这是属于新结构、新靶点和新机制原创抗肿瘤新药发现,与传统的促癌蛋白抑制剂药物在治疗原理上是“反其道而行之”,这一研究引起了全球的广泛关注,迄今该发表论著全球下载阅读已超18000人次。


剥茧抽丝,锁定关键

“一开始就精准地锚定正确的方向是很难的,我们的研究往往是不断地尝试、不断地验证各种可能,抓住一个线索再深入挖掘。”对于团队独辟蹊径的抗肿瘤新药成果,罗志勇坦言,自己并非一开始就选择了“反其道而行之”的研究方向。“很多药物取材于大自然里的植物和细菌制造的小分子代谢物宝库,植物和细菌为了克服不利生存环境所产生或分泌的一些成分,恰好可以为人类健康所用,这是一个很有趣的发现。”在罗志勇看来,作为治病救人的药物就必须要确保其有效性及对人体的安全性,自然界的植物和细菌或许是寻找和发现新药的突破口。于是他长期带领团队聚焦“基于天然活性分子的肿瘤新药发现与天然药物生物合成”研究,在大自然中寻找灵感。“探索并发现更安全、有效的抗肿瘤药物,是我们研究的价值与初心。”


罗志勇(中)指导学生开展实验

大约八年前,罗志勇关注到了一种天然活性分子多杀菌素,这是土壤刺糖多孢菌的分泌的次生代谢物。土壤刺糖多孢菌是一种提取自土壤的真菌,原本被用来生产生物农药。农作物喷洒了这种生物农药,害虫会被杀死,而蜜蜂等益虫、特别是哺乳动物却不会受到伤害。一开始瞄上了它“人畜无害”这一特性,想利用它来研究更为安全的天然抗肿瘤药物。但起初,这种药物是如何作用于昆虫的机制还尚不明确,且药物作用于昆虫和作用于人体的机制也大相庭径。从生物杀虫剂,到为人类健康所用的抗肿瘤药物发现,兴趣与好奇心激励罗志勇团队开始了艰辛的探索。为了验证多杀菌素作为抗肿瘤药物的安全性和有效性,团队先以多杀菌素中的活性成分SPA为先导化合物合成了一系列衍生物,筛选发现了水溶性好、活性更高的新衍生物LM-2I。他们通过动物实验发现,多杀菌素对哺乳动物的毒性低,且无致癌、致畸、致突变性或神经毒性。同时,SPA在动物体内、外均能够显著抑制癌细胞的生长,特别是恶性程度高、难治性的三阴性乳腺癌。下一步要研究的是鉴定药物进入到细胞内作用于某种蛋白质的靶点,确定多杀菌素是通过何种方式在抑制癌细胞生长的过程中发生作用。“这个过程真的很难,像用穷举的方式去破案,每一个条件、每一种情况都需要通过实验来验证排查,并且也需要一些‘机缘巧合’,有些条件是可遇不可求的。”罗志勇感慨道。一个个条件的反复尝试,一次次可能性的推倒重来。在应用pull-down、LC-MS/MS和蛋白质定点突变等技术后,团队终于惊喜地发现,多杀菌素中的活性成分SPA和其衍生物LM-2I中的C13-C14双键和ASS1中的Cys97位点通过迈克尔加成反应共价结合。也就是说,SPA及LM-2I直接靶向结合的是抑癌蛋白ASS1酶蛋白,这是前所未有的新发现!团队进一步发现:ASS1是乳腺癌的肿瘤抑制因子,SPA和LM-2I可显著提高乳腺癌细胞中ASS1的酶活性,特别对于三阴性乳腺癌具有更强的抑瘤活性,可有效抑制肿瘤细胞的增殖,实现抗肿瘤的目的。

罗志勇(左五)与团队成员

从肿瘤细胞抗癌药物活性初筛,到动物肿瘤模型抑瘤实验,再到发现并鉴定药物作用的靶蛋白是抑癌蛋白,大量的实验、不断地探索确证,这场漫长的研究之旅他们走了七年。“由于研究涉及了药学、化学、生物学及医学学科交叉,涉及细胞、动物、微生物等多种研究模型,实验的验证也需要大量数学、物理学和计算机的知识,团队的不少成员在长期研究中被锻炼成了跨学科的多面手。”2016年加入该团队的博士研究生胡息源介绍道,原专业为应用化学的他,如今已经可以独立完成不少生物学科研项目了。罗志勇团队的这一研究为大多数ASS1低表达的肿瘤特别是对缺乏治疗靶点的三阴性乳腺癌提供了新的候选药物和新的治疗策略。该原创抗肿瘤候选新药获得了国内、国际发明专利,目前团队正在推进和完善该药物临床前研究,预计在近几年内就可以实现抗肿瘤新药临床转化,为癌症患者带来新的希望。


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来源 | 新闻中心

作者 | 邓皓迪

编辑 | 于岚驹

审核 | 韩艳


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