半年股价腰斩 华海药业又一药物检出基因毒性雪上加霜

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在集体诉讼、产品召回的同时，这场基因毒性杂质的筛查仍在扩大范围。对华海药业而言，缬沙坦事件带来的损耗已经远超预期

《财经》记者 赵天宇/文 王小/编辑

一种治疗高血压的原料药缬沙坦，在华海药业（600521. SH） 公布其产品含有名为NDMA（二甲基亚硝胺）的基因毒性杂质后，半年以来余波未平。

1月9日，华海药业披露，缬沙坦事件以来，基于风险防范，将另一杂质NDEA(亚硝基二乙胺) 的排查范围扩大到该公司的所有沙坦类产品。这一杂质也属于可能的2A致癌物。

追溯检测显示， 该公司2015 年~2018 年生产并销往欧美市场的1163批次厄贝沙坦原料药中，有27批次的检测结果超出可接受限度标准。标准基于美国食品药品监督管理局（FDA）和欧盟药品监督管理局（EMA）在2018年12月公布的消息，NDEA含量应不超过0.088ppm。

由于早先的缬沙坦事件，目前华海药业已接到十余起美国市场消费者的诉讼，认为公司存在欺诈性隐瞒、违反合约、疏忽、不当得利等行为，为此向美国新泽西州地区法院、美国 加州东区弗雷斯诺分区地区法院等提起诉讼，部分涉及全国范围内集体诉讼。

华海药业聘请的Duane Morris LLP 律师事务所声明称，诉讼的最终赔偿金额需要通过调查举证，并最终由法院审判方可确认，目前很难预计华海药业在缬沙坦诉讼中的财务风险，这些案件处于非常早期阶段，自诉讼开始也没有取得很大进展。

华海药业曾收到客户邮件，提示在缬沙坦残留溶剂测定时关注到一个未知杂质，华海药业随后调查研究，到2018年6月15日确认该杂质为NDMA。此后事态逐渐扩大，多国监管机构启动了调查或召回程序，其他企业也开始检验同类产品。

华海药业发现氯化锌工艺生产的缬沙坦原料药含有NDMA杂质，但后来又发现，三乙胺工艺生产的产品中也有几批次检出了NDMA，立即通知这部分客户召回相关制剂。随着排查范围扩大，厄贝沙坦原料药也被发现有类似隐患。

受此影响，叠加医药股自2018下半年低迷的态势，华海药业2018年7月7日消息公布至今，股价波动下行，以7月6日收盘价22.82元计算，1月10日收盘价10.72元，股价已经腰斩。

蝴蝶效应

2018年6月15日，华海药业在对缬沙坦原料药生产工艺进行优化评估的过程中，发现并查出其中一未知杂质为亚硝基二甲胺(NDMA)，含量极微，属于基因毒性杂质。

很多高血压患者长期使用含有此原料的药品，他们想知道药物中含有NDMA是否有损健康。对此，多个国家或地区的药品监管部门提示，患者应继续服用药物，擅自停药对高血压患者的风险更直接且严重。国家药监局新闻发言人提醒，是否停药或者换药一定要在医生的指导下进行。

中国药监局新闻发言人介绍，国内7家缬沙坦原料药生产商中，只有华海药业的NDMA杂质超过限值。截至2018年7月23日，华海药业已完成国内缬沙坦原料药召回。

另有5家中国企业，因使用了华海药业的缬沙坦原料药，上市产品的NDMA超限，包括重庆康刻尔制药有限公司、海南皇隆制药股份有限公司、哈尔滨三联药业股份有限公司、江苏万高药业股份有限公司、山东益健药业有限公司，目前已停用并召回。

在美国，召回涉事产品的企业不断增多。同时，诺华制药旗下的仿制药企山德士（Sandoz）召回已销往22国的缬沙坦片剂，华海药业是其原料药供应商。FDA 曾对华海药业的川南生产基地进行有因检查。

2018 年 11 月 29 日，华海药业收到 FDA出具的警告信，其中提到FDA 通过检测样品，发现华海缬沙坦原料药中的 NDMA 比其他公司高得多。对于川南分厂生产的所有 原料药和中间体中是否有潜在的基因毒性杂质，FDA 表示严重关切，因为缬沙坦原料药的多个工艺中均发现了该杂质，且认为公司的调查存在严重不足。

涉及禁令的华海药业川南生产基地，除了生产缬沙坦原料药，还包括其他沙坦类和精神类产品，主要出口欧盟、中南美州和印度等国家和地区，年销售收入约10亿元。

资本市场对事件的关键时点非常敏感。缬沙坦杂质公布后的首个交易日去年7月9日，华海药业开盘一字跌停。因美国FDA对华海药业发出的禁令，同时意大利官方、欧盟官方建议禁止华海向欧洲市场供应缬沙坦中间体等消息，加之10月8日A股整体肃杀的大环境，当日华海药业跌停重演。截至2019年1月10日收盘，在确认厄贝沙坦原料药有少量批次检出NDEA后，华海药业的股价与2018年缬沙坦事件公布前相比，已经腰斩。

截至《财经》记者发稿，华海药业未对事件进展置评。

对于超标的 27 批次厄贝沙坦原料药产品，华海药业仍将召回，目前已将厄贝沙坦的检测结果告知相关客户，涉事产品合计价值约人民币900万元。至于2015年—2018年生产并销往国内市场的 1080 批次厄贝沙坦原料药，华海药业未发现超标现象。

有限的精力与无限的杂质

原料药中的杂质常见，不过，基因毒性杂质往往被看做一种特例，既便在低浓度条件下也有安全风险，因为它们可能具有致突变性，可能导致 DNA 损伤从而增加患癌风险。

不该在药品中出现的基因毒性杂质NDMA、NDEA，是N-亚硝胺类化合物。国际癌症研究机构( IARC) 将 N-亚硝胺类物质列为人类致癌物。其中，NDMA 和NDEA都是 2A 类，前者对人类致癌性证据有限，动物致癌性证据充足，是常见的同时具有肝毒性、基因毒性和免疫毒性的化学物质；后者也具有基因毒性。饮用水中若同时存在 NDMA 和 NDEA，即便浓度很低也有产生遗传毒性的风险。

欧盟等多国药品监管机构认为，人们日常生活中都可能接触这类物质，例如腌制食品等。NDMA广泛存在于饮料、食物、烟草烟雾、橡胶制品中，食物的加工、储存以及运输等过程也会产生 NDMA。

一位不愿具名的药企人士对《财经》记者分析，目前我国的基因毒性杂质标准对标世界最高水平，对药企来说非常严格。

华海药业从2004年开始研发缬沙坦，鉴于当时的研究水平，无法检出这一基因毒性杂质，也无法进行控制。2012年，华海药业改进了缬沙坦的生产工艺，随着检测手段的提升，NDMA杂质才被迟来的技术检出。

美国FDA提醒，制药企业有责任开发、使用合适的方法来检测杂质，改进生产过程时也应如此。如果检测到新的杂质，企业应充分评估并采取措施确保产品对患者安全。

“这东西很费钱。”一位从事基因毒性杂质研究的药企人士对《财经》记者解释，有些基因毒是不稳定的，检测起来有难度。某些杂质中的成分可能想不到，有些杂质会遗漏。

基因毒性杂质控制的主要挑战，是要在杂质危害与药品成本之间找到平衡点。有研究显示，药物研发过程中增加基因毒性杂质的研究，包括限度的设定、分析方法、验证、常规检测，都将严重拖长药品开发完成的时间线。

上述药企人士坦言，有些药物的合成路线中如果要研究基因毒性杂质，做完研究后如果发现有些基因毒性的杂质，在原料药中几乎检测不出；又或许存在基因毒性杂质，但企业没有想到，检测水平不高，这也会遗留风险因素。

有些情况下，药企为了证明合成路线的产物没有基因毒性，需要去做遗传毒试验进行确证，花费至少几十万元。

因此，在药物研发过程中，平衡患者用药安全性及企业的生产控制成本是一个难题，需要进行充分的风险评估，采用合理的方式控制基因毒性杂质。

“一条合成路线，发散出去有无穷多的、各种各样的物质出来，你不可能以有限的精力去追求无限的杂质，一个一个都做。”上述药企人士分析，药企往往会关注大概率的杂质，绝大多数能检测出来；那些有可能带到最终药品里的，企业需要通过工艺去控制，药品的生产“不能因噎废食”。

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