免疫治疗的一个最新抗癌思路，或将催生更有效的药物

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这一新研究吸引眼球是，提出了T细胞的“干性”，且用阻断性药物与钾离子能达到同样效果，为创造高效、长效的疗法指明道路。

《财经》记者 孙爱民 | 文   王小 | 编辑

用特殊的T细胞来攻击肿瘤细胞，这项来自美国国家癌症研究所医学博士Nicholas Restifo等人的研究发现，肿瘤所处的高浓度钾离子环境，可让T细胞保持在一种“干细胞状态”（stem-like state）：保持分裂、自我复制的能力，再将这些T细胞在体外扩增、重新输入肿瘤后，便拥有了攻击肿瘤细胞的能力。3月29日，著名科学期刊《科学》以封面文章的形式刊发了这一研究。

图源 ：《科学》杂志官网

美国国家癌症研究所（NCI）在官网援引Nicholas Restifo对这项研究的展望：“这项研究可以帮助我们了解癌症免疫疗法的运行机制，并可为创造高效、长效的疗法指明道路。”

免疫治疗，已成为继手术切除、放疗、化疗之后，治疗癌症的第四选择。然而，这种靠激发患者自身免疫系统来攻击癌细胞的方法，受肿瘤复杂的微环境影响，主要“攻击手”T细胞往往生命周期短，常常会“筋疲力尽”、死亡，有时还会被“策反”。

这一新研究，输入了经过钾离子处理过的T细胞的小鼠，虽然在30天后存活率100%，但肿瘤重新变大，“目前只是解决了局部的问题，如果把小鼠试验的时间从50天延长到3个月以上，再进行对比研究，或更有价值”。中科院深圳先进技术研究院生物医药与技术研究所副所长万晓春对接受《财经》记者分析。

在以往的研究与临床中，经过“教育”后的T细胞重新输入患者体内，可以攻击癌细胞，但其中的作用机制像一个黑匣子，人们难以摸清。Restifo的研究，探索出其中的一种可能。

让T细胞“重焕青春”

《科学》在最新一期封面上，以“T CELL RESCUE”为题推介Restifo等人的研究成果，其中“拯救” （RESCUE）一词令人醒目。

以CAR-T为代表的过继性免疫细胞治疗，与免疫检测点单克隆抗体治疗，是目前在临床上应用最多的肿瘤免疫治疗手段。美国食品和药品监督管理局（FDA）在2017年先后批准了两项CAR-T产品，抗PD-1/PD-L1单克隆抗体药物也有多款上市。

然而，这两种明星药物有时也对癌症束手无策。以CAR-T为例，全球近30个研究中心证实了其治疗白血病、淋巴瘤等有效，但遇到实体瘤会失灵。原因在难以捉琢磨的人体免疫系统，比如，当CAR-T细胞到达肿瘤后，免疫系统会建起“盾牌”，抑制回输的T细胞；肿瘤细胞乘机策反T细胞，将其变成“帮凶”。

“CAR-T对B细胞淋巴瘤的效果为30%－40%，目前对实体瘤没有更好的效果。”从事肿瘤临床与研究30多年的郑州大学第一附属医院生物细胞治疗中心主任张毅曾对《财经》记者说。

T细胞的异常“筋疲力尽”、“离奇死亡”，很长一段时间是科学界的迷，此前科学家猜测肿瘤内没有T细胞。T细胞是T淋巴细胞的简称，其通过淋巴和血液循环，分布到全身的免疫器官和组织中发挥免疫功能。

而这项最新的研究似可弥补这一缺憾。由癌细胞释放的高浓度钾离子，会阻断一种被称作PI3K通路的细胞信号通路激活。高浓度的钾离子毁坏T细胞的新城代谢和营养获取机制，致使T细胞处于一种类似饥饿的自噬状态。通过让T细胞保持这种状态，关闭其抗癌功能，肿瘤可以避免被攻击、继续生长。这就解释了，为何在T细胞“监督”下，癌症仍能生长。

Restifo团队发现，这种让T细胞“残废”的钾离子，如果提高其浓度，可以使得T细胞处于一种“干细胞状态”：自我复制、生长，这种状态关系到其通过免疫疗法消灭癌细胞的能力。

研究者继而探索了在高钾离子下“干细胞状态”T细胞在临床上的应用。研究者将处于“干细胞状态”中的T细胞，从肿瘤中移出体外，在实验室里进行扩增，然后将其重新输入体内。

奇迹发生了，这些“干细胞状态”的T细胞可以攻击肿瘤细胞了。

在黑色素瘤小鼠体内的试验显示，与正常钾离子浓度环境中生长的T细胞相比，前者在攻击癌细胞方面表现更为优越：未接受任何T细胞输注的小鼠，不到20天就全部死亡；接受普通T细胞输注的小鼠活得久一些，但在30多天后，死亡率接近80%。相比之下，输入了在实验室里经过钾离子影响的T细胞的小鼠，在30多天后存活率高达100%。

“这些‘干细胞状态’的T细胞，或许可以让过继细胞转移疗法更加成功。”Restifo说。

此外，研究者发现可以利用特殊药物营造高钾离子的环境，同样可以提高T细胞的生长能力。研究人员通过直击这条通路里的关键酶，一种叫做2-HC的分子也可以提高T细胞的抗癌效果。

这意味着这种药物具有诱导T细胞呈现干细胞特性，或许可以提高肿瘤免疫疗法的效率。Restifo说：“下一步将对新发现进行进一步的临床试验。”

抗癌灵丹？下结论还为时过早

事实上，对于癌症，医学界还没有灵丹妙药。此次最新研究，或可催生更为有效的抗癌新药。

“对付癌症，就像修理一间四面透风的房子，堵了一面，其他仍难修复。”万晓春介绍，肿瘤患者的基因组处于一种破坏、不稳定的状态。一些阴性复发的癌症患者，研究者把其CD19全部打掉，复发时会变成CD22、CD20等。

从T细胞的离子通道寻找解决问题之策，此前已经不少科学家瞄准这一路径。在万晓春看来，通过离子通道改变T细胞的习性、用药物阻断，是TIL（肿瘤浸润淋巴细胞）的一种延伸。

美国NCI科学家Steven A. Rosenberg曾经提出，对T细胞进行“教育”的概念，把肿瘤浸润的T细胞提出来，进行培养，再输回。“Restifo的研究仍属Rosenberg‘教育’的范畴，只不过是将‘教育’细化到钾离子通道上了”。万晓春说。

Restifo的小鼠试验数据显示，输入了经过钾离子“教育”过后T细胞的小鼠，在30天的试验期内存活率为100%，但是肿瘤面积从第25天开始快速恢复。此前一直快速缩小的肿瘤，在第30多天时，大小几乎恢复到试验初期的面积。

“这说明这种方法并非万能的，目前的试验是不是只对一部分小鼠起作用，还不清楚。”万晓春告诉《财经》记者，Restifo的研究比较吸引眼球的地方，在于提出了T细胞的“干性”；用阻断性药物与钾离子能达到同样的效果，在机制上做了新的探索，“这种尝试值得肯定，实体瘤更加复杂，不同的肿瘤效果也不一样，现在下结论还为时过早”。

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