中国首例CAR-T疗法诉讼案反思：临床试验安全如何保障？

影响CAR-T治疗效果的原因诸多，即便是基础的临床试验和细胞制备标准都尚不明晰，这导致很难衡量各机构的真实水平

《财经》记者 辛颖 | 文  王小 | 编辑

国内第一起免疫细胞疗法CAR-T医疗纠纷诉讼正在江苏省徐州市进行。

徐州，地处江苏、山东、河南、安徽四省交界，周边人口聚集于此，成为江苏省第二个人口破百万的城市。徐州医科大学附属医院，本地人习惯称之为“二院”，为三甲综合性医院，吸引了来自全国各地的患者。

在二院血液科，加床的病人几乎排满了单侧走廊，其中不乏慕名而来参与CAR-T临床试验的患者。

2018年3月因淋巴瘤去世的王志慧，曾是二院参与CAR-T临床试验者之一。CAR-T，全称为嵌合抗原受体T细胞免疫疗法，多次创造癌症治疗奇迹，尤其在治疗急性白血病、弥漫大B细胞淋巴瘤、多发性骨髓瘤等效果显著。

去世四个月前，已是恶性淋巴瘤晚期的王志慧找到二院血液科副主任医师曹江，加入CAR-T疗法。然而，奇迹并没有上演，在输入细胞后，王志慧的病情不断恶化，两周后，告别人世。

这样的结果，令满怀希望的王志慧一家难以接受，“没有人告诉我CAR-T会治死人啊”，最终，他的妻子卞秀芳决定将二院告上法院，并要求131万元的赔偿。

CAR-T在中国从允许临床应用，到转变为只能进行临床试验，再到作为细胞产品由国家药监局管理，参照国际领先经验逐渐走向有序，如今发展的如火如荼，吸引了全球的患者参与临床试验。

“现在国内的多数研究仍然是由研究者发起，研究的数据质量和国外相比还有很大提高的空间，主要体现在文章发表的数量和质量上。”北京大学肿瘤医院淋巴肿瘤内科副主任医师应志涛向《财经》记者介绍。

这源于，一是这一疗法还需进一步探索，二是各研究机构水平参差不齐，且重症患者只有在走投无路后才用此做最后一搏，因而，CAR-T的成功率并不像宣称的那样高。

此案也警示，面对更多尚未普遍应用于临床的医学创新，如何厘清研究机构所应承担的责任迫在眉睫，亦应在科研探索、产业发展、医学伦理与患者安全之间做权衡。

试验失败引诉讼

家住江苏盐城市盐都大纵湖镇振兴村四组的王志慧，在村委会工作，一双儿女都成家在外，平日他和妻子一同打理5亩蟹田。然而，一次因腹痛到医院检查，打破了生活的平静，王志慧被确诊为胃部弥漫性大B细胞淋巴瘤，自此辗转在多家医院治疗。

病情转折发生在今年2月最后一天，王志慧在二院血液科加入CAR-T临床试验，先后输入抗CD19和CD20的双靶点细胞治疗。输入细胞后的第二天，王志慧出现便血，医生判断可能是消化道出血，开始禁食。

第五天，不仅腹腔出血没有好转，王志慧还开始呕血。病情不断恶化，医生下达了病危通知书。至第八天，王志慧腹痛，医生认为癌细胞可能转移了，还“合并腹腔感染”。随着腹痛加剧，王志慧的意识模糊了。

“医生劝我们办出院，意思就是人不行了，但我们还想继续抢救。后来看爸爸的状态越来越差，就想回到老家的医院再去试试。”儿子王璇和卞秀芳商量后决定出院。在紧急办理出院手续时，卞秀芳在医患沟通记录上签下“暂保留意见”。

3月13日下午，王志慧在离开二院的救护车上停止了呼吸。这超出了卞秀芳最坏的打算，“医生当初说不仅能治好淋巴瘤，也不用做手术切胃。即使CAR-T失败了，还能回去继续化疗，怎么就死了？”卞说。

与王志慧同期住院进行CAR-T治疗的一位内蒙古病友，在输入CAR-T细胞的第二天就办理出院，在返乡的火车上出现腹腔出血症状，最终抢救无效死亡。

卞秀芳得知这一信息后，对CAR-T疗法产生了怀疑。“导致消化道大出血的原因有很多，体内的病因并不容易确定。但从王志慧的症状上来看，是癌症恶化、不可避免的病程进展。”曹江说。

CAR-T主要的毒副作用是细胞因子风暴，神经毒性和B细胞缺失。在二院CAR-T临床试验的知情同意书中，列明的毒副作用主要症状表现是发烧、肌肉酸痛和恶心，严重的还会出现低血压、毛细血管渗漏和缺氧，产生幻觉、意识模糊和高烧引发的谵妄等其他毒性反应。

《财经》记者就王志慧是否发生了毒副作用一事向主治医生求证，曹江解释称，“确实出现过细胞因子风暴，我们也及时进行药物治疗，但不是致死原因。”

卞秀芳不认可这一说法。6月12日她将二院告上徐州市泉山区人民法院，在起诉书中将矛头直接指向此次CAR-T治疗的合法性，“我们没有见过临床试验知情同意书。”原告方表示。

临床试验只需院内审核

虽然坚称医生从未介绍过这是一次临床试验，有死亡风险。不过，卞秀芳确实将丈夫和自己的名字签在了临床试验知情同意书上。

根据《人体生物医学研究国际道德指南》，所有的人体生物医学研究,研究者必须获取每一位受试者的签名书作为知情同意的证据。而二院伦理委员会的审批，是进行这一临床试验唯一需要经过的审核环节。

在二院提供的这份知情同意书上，清楚地表明，临床试验的目的是证明CD19和CD20的有效性和安全性，存在毒副作用甚至死亡的可能性。

值得注意的是，2017年12月王志慧就以接受CAR-T治疗为目的住进二院，不过直到2018年2月28日，王志慧输入CAR-T细胞的当天才签署临床试验知情同意书。

首次入院后，由于王志慧的身体状态还不适宜提取细胞，仍需治疗调整。二院的CAR-T细胞制备是免费的，但日常检查、治疗的开销要比盐城市医院高出不少，因此住院不到一周王志慧出院返回老家调整身体。

之后，为细胞提取和输入，王志慧又两次住进二院，据家属称，此间医院没有让在临床试验通知书上再次签字。“输入细胞那天，医生拿着文件和细胞一起进来的，告诉我要输细胞了，你签个字。不记得详细内容了。”卞秀芳回忆道。

招募CAR-T临床试验患者的宣传海报，就立在二院血液科值班医生办公室的旁边。曹江告诉《财经》记者，在签知情同意书之前，我是告诉过他们这是临床试验的，而且多次讲过可能会有各种并发症的风险，程序上只要在输入细胞之前让她签字就可以。

多位参与过临床试验的业内人士告诉《财经》记者，知情同意书应当在确定入组、临床试验开始之前就签订好。

知情同意书中对于CAR-T的介绍为，2013年的肿瘤学最大成就，在复发、难治性急性淋巴白血病治疗中达到了超过90%的完全缓解率，现在这一代表国际最前沿和最新发展趋势的技术正在被推广到包括实体肿瘤在内的各种癌症治疗的试验中。

这一介绍和实际数据略有出入。曹江介绍，二院从2015年末开展CAR-T项目以来，用于晚期白血病、淋巴瘤和多发性骨髓瘤的综合有效率为80%－90%，而仅就王志慧所患的淋巴瘤来说，有效率在70%－80%，完全缓解率为40%－50%。

北京协和医学院人文学院教授张新庆分析，在临床试验的知情同意告知时，不应带有诱导性的语句，要客观全面地介绍临床试验的目的、过程、风险和受益等。不应使用“代表国际最前沿和最新发展趋势”来夸大研究的意义和可能的疗效，将毒副作用表述为“伴随反应”这样的词语来逃避使用“严重的不良反应”等风险信息，因为这些表述会对潜在受试者产生不正当的影响，诱使他们非自愿地参与这些临床试验。

收费情况各不相同

卞秀芳对CAR-T的希冀几乎淹没了她对风险的警惕。前后三次住进二院，卞秀芳花费约17万元。加上之前一年的诊治化疗，家中负债已近30万元。

虽然，临床试验的核心部分CAR-T细胞制备全部免费，但赞助经费并不能覆盖所有费用。“CAR-T细胞制备之外的住院、诊疗费用是按正常标准收取的。”一位血液科医生向《财经》记者介绍。住院、诊疗费用在各临床试验机构不尽相同。

“除了必要的检查、化疗收费，由于CAR-T治疗产生的毒副作用，如细胞因子风暴等治疗、抢救都是收费的，通常一个疗程下来也要小十万吧。”淋巴瘤之家创始人洪飞告诉《财经》记者。

淋巴瘤患者的生存负担原本就不低。根据淋巴瘤之家患者组织公布的《中国淋巴瘤患者生存报告2017》统计，有39%的淋巴瘤患者为可以适用CAR-T的弥漫大B细胞淋巴瘤；有70%的患者使用过或者正在使用靶向或免疫治疗药物，其中有1%的患者参与过CAR-T临床试验。而在这些患者中，有40%的患者自费金额超过家庭年收入的3倍。

CAR-T疗法的价格成本确实高昂，已在美国上市的两款产品分别售价为47.5万美元、37.3万美元，如果加上检查、住院等费用，每名患者花费将达到80万至150万美元。

相比而言，十几万元能参与CAR-T临床试验，对不少人来说也是难得的机会。且在国内，不少由企业主导的CAR-T临床试验几近免费。

“我们不收取任何费用，医院也只收最基础的床位费等，一个疗程下来不超过1万元。”中科院深圳先进技术研究院研究员万晓春向《财经》记者介绍。

有的医疗机构会承担包括患者参与试验的往返路费等一系列费用。“作为临床试验是要定期随访、检查，如果没有经费保障，患者随时有可能退出试验，后期的试验数据也不能得到保障。”一位业内人士告诉《财经》记者。

卞秀芳认为二院的日常治疗费用较高。由于原告在第一次开庭时临时将诉讼请求的赔偿金额由3万元提升至100万元，二院要求答辩准备期，案件当天未进行任何实质性审理。

审理该案的徐州市泉山区人民法院法官张新建告诉《财经》记者，徐医附院在第一次开庭时曾表示和解意向，但赔偿金额的突然变更，使得其代理律师提出要和医院领导商量。

上海市联合律师事务所律师卢意光表示，确实有一些医疗机构，甚至非医疗机构，假借免疫细胞疗法的临床研究之名，行临床应用之实，严重损害患者合法权益。

中国裁判文书网案例显示，2017年11月，苏州佰通生物科技有限公司（下称“佰通生物”）给一名急性淋巴细胞白血病患者输入了CAR-NK治疗，整个免疫细胞疗法报价35万元左右，后患者死亡。而这家公司并不具备医疗资质，主营范围只是生物技术的研发及技术咨询服务；销售非危险化工产品、化妆品（依法须经批转的项目，经相关部门批准后方可开展经营活动）。

江苏省苏州市中级人民法院认定，虽然难以证明输入CAR-NK直接导致患者死亡，但佰通生物对患者的死亡存在过错，应承担赔偿责任。

是药品还是疗法？

在王志慧案中，双方对这一临床试验合法性有分歧，源自于双方对CAR-T定位的不同。

8月23日上午，第二次开庭中，双方主要矛盾聚焦在CAR-T到底属于药品还是治疗技术上。原告方坚持认为，CAR-T已经纳入国家药监局管理，应按照药品临床试验管理。而二院表示，CAR-T只是一种新的治疗手段，这是一项科学研究性质的临床试验。

原告方介绍，目前法院要求其向国家药监局进行书面咨询，明确CAR-T临床试验是否需要药监局审批后才可以开展。

在中国进行的CAR-T临床试验，大体可分为两类，一类是计划申报药品的注册类试验，由国家药监局审批，完全按照药品临床试验的各项准则进行。第二类，则由医院和科研机构主导的，研究类临床试验，只需要获得医院伦理委员会的审查即可进行。多数的临床试验走的是第二类。

早在2009年，原卫生部颁发的《医疗技术临床应用管理办法》就将CAR-T划定为第三类医疗技术，位列首批允许进行临床应用的名单之上，由卫生部审定。

“这就是一种治疗技术，把细胞拿出来加工一下再输入回去，就好像胃部手术过程中把胃拿出体外，处理一下再放回去一样。”北京某三级医院一名从事CAR-T项目的医生对《财经》记者说。

直到2013年，CAR-T疗法在中国才真正进入临床试验，但当时几乎处于无序状态，部分医院直接用于临床治疗，即使是做临床试验也会收费，包括CAR-T细胞制备环节。到2015年，免疫细胞疗法才被明令禁止临床应用，第三类医疗技术的临床应用从审批制改为备案制，然而CAR-T已从《限制临床应用的医疗技术（2015版）》名单中被剔除。

自此，CAR-T完全停止了临床应用，只能作为临床试验在国内开展，细胞制备也成为必须免费的环节。

只不过，这一阶段在中国如火如荼开展的CAR-T临床试验，依然缺乏审核与标准。

2017年10月，原国家食药监总局发布《药品注册管理办法（修订稿）》，向社会征求意见。修订稿针对生物制品的规定中，一个重要的变化是，细胞治疗可以同药品一样申报注册。不过，迟迟未落锤定音。

两个月后，原国家食药监总局又出台了《细胞治疗产品研究与评价技术指导原则（试行）》，对其适用的细胞治疗产品范围进行了限定，是指用于治疗人的疾病，来源、操作和临床试验过程符合伦理要求，按照药品管理相关法规进行研发和注册申报的人体来源的活细胞产品。

在不少业内人士看来，这一指导原则算是明确了CAR-T走上按照药品监管的规范路径，而药品进行临床试验必须经过国家药监局批准，通常由制药企业申请。2018年3月13日，南京传奇生物的CAR-T疗法获得原国家食药监总局的临床试验批件，成为中国首个获批临床试验的CAR-T疗法。

实际上，在国际临床试验登记网站ClinicalTrials.gov中，有152个临床试验登记来自中国。但截至8月23日，仅有21个CAR-T细胞制剂产品向国家药监局提交临床试验申请。可见，大部分的CAR-T临床试验都处在自由发展状态。

二院的试验项目已登记过。曹江认为，“我们是科研性质的临床试验，并不打算申报药品，所以也不需要按照药品临床试验的要求进行。作为技术疗法只需要通过院内伦理委员会的审核即可开展。”

在美国，CAR-T的研发、临床与上市，一直是由美国食品和药品监督管理局（FDA）负责。“类似的临床试验被称为研究者发起的临床试验（Investigator Initial Trial，IITs）。”美国高格利华律师事务所创始合伙人郑利华向《财经》记者介绍，如果该临床试验在FDA已经有相应的新药临床试验申请（IND），那研究机构只需通过内部伦理委员会批准即可；如果FDA还设有开放该新药的IND，那么研究机构要先在FDA获取IND。当然，IITs还要符合GCP(《药物临床试验质量管理规范》)和GLP（《药物非临床研究质量管理规范》）等。FDA也专门出台了针对研究者发起的临床试验的指南。

“现在这么多的CAR-T研究机构，大多是研究生物制剂的，它们在操作规范和临床试验的经验上都不如药企。”洪飞说，比如药品临床试验过程中方案是不能随意调整的，但是一些生物制剂研究所可能随时都会调整细胞制备的方法，同一个临床试验中，先后参与的患者使用的都不是同一方法制备的细胞。

国家药品审评中心高建超在其文章《中美两国CAR-T细胞临床试验比较分析》中指出，中国的CAR-T细胞临床试验具有增速快、数量大、与西方先进技术代差小等特点，同时存在试验人群规模小、试验设计较为激进、安全性风险暴露不足等问题。

徐州市卫计委一位工作人员告诉《财经》记者，二院是省属医院，所开展的新项目也由省一级审批，而市属医院的免疫细胞研究项目早已全部叫停。徐州市药监局也表示，他们只负责已经上市的药品质量监管，从未收到上级任何关于CAR-T管理的通知。

在江苏省药监局对二院的回复中表明，如果已经通过国家药监局审批，获得药品临床试验批件，那么其临床试验的具体开展需要经过省药监局审核。如果并没有向国家药监局报请，也就不在省药监局管辖范围，只需要通过医院内部的审核。

中国大部分的CAR-T临床试验都属于此类流程。

《财经》记者就CAR-T临床试验是否属于药品临床试验向国家药监局求证，截至发稿时尚未得到回复。

细胞制备标准仍在探索

2016年，美国5名患有急性淋巴细胞白血病患者在接受Juno公司的CAR-T临床试验后，相继死亡。Juno当时不得不中止临床试验。

美国多家药企都对CAR-T临床试验中毒副作用致死、病程进展死亡的情况进行公开报道。中国作为世界第二大CAR-T临床试验地，尚没有临床试验机构公开过CAR-T毒副作用情况以及致死的案例。而一位国内肿瘤医生告诉《财经》记者，在国内医疗机构确实有CAR-T毒副作用致死的案例。

万晓春认为，毒副作用一定是有的，其症状和相应的治疗方案也比较明确，基本可以得到有效控制，我们确实还没有出现致死的情况。

在网络上搜索CAR-T疗法，各机构介绍的都是高达80%、90%甚至95%的完全缓解率。

洪飞告诉《财经》记者，2014年CAR-T刚兴起时，不少患者慕名而来，有些实现了完全缓解，但这只是暂时的影像层面的完全缓解，不是通常理解的治愈了。往往会在两三个月后出现大规模的复发、扩散、死亡，“淋巴瘤患者对自己的生命存续期待是比较长的，这和肺癌不同，所以当时的结果就连临床医生也很失望”。

影响CAR-T治疗效果的原因诸多，然而无论是临床试验，还是细胞制备，中国都没有统一的标准，这也导致很难衡量各机构的真实水平，将面临没有安全阀的隐患。

上述血液科医生向《财经》记者表示：“我们的临床试验中，CAR-T确实在特定病种的治疗上有明显的优势效果，但机构之间的数据差异还是挺大的。”

不同医院细胞制备的合作方也不同。如北京301医院的CAR-T项目可在本院试验室完成细胞制备，徐州二院一部分的细胞制备是在江苏省肿瘤生物治疗研究所进行，北京肿瘤医院是交由制药企业进行细胞制备，不少医院可能会同时与几家机构合作制备细胞。

CAR-T现在可谓钱多人少。“由于CAR-T给众多复发难治患者带来希望，国内在此方面资金投入较大。相对于急剧增加的临床研究数量，不管是负责细胞培养的药企，还是负责临床试验的医院，都急需大量精通细胞免疫治疗的合格人员。”应志涛说道。

目前，国际领先CAR-T企业均已在中国布局，这将对中国的CAR-T标准制定产生一定影响。Juno与药明康德成立中国合资公司，主攻CAR-T免疫治疗。Kite在上海与复兴开展合作。

4月28日，中国医药生物技术协会发布了《CAR-T细胞制剂制备质量管理规范》（征求意见稿）。

“国家层面的具体标准应该会随着更多研究的开展逐步完善，CAR-T的GMP实验室标准则要等到产品上市之后。现在国家药监局也在不断和申报企业、临床专家探讨CAR-T细胞治疗的适应人群，如何评价CAR-T细胞治疗的疗效以及维持时间，从而更好地引导该行业的发展和后续批准国内产品上市。”应志涛说。

（本刊记者孙爱民、张利对此文亦有贡献）

（本文首刊于2018年9月10日出版的《财经》杂志）

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