新策略减少了阿尔茨海默病和相关疾病的脑损伤

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一项新研究发现靶向炎症性脑细胞可能对与 tau 蛋白相关的脑部疾病有效。

华盛顿大学医学院3月18日消息

阿尔茨海默病是最常见和最著名的 tau 蛋白病，这是一种由有毒的 tau 蛋白缠结引起的神经退行性脑疾病。圣路易斯华盛顿大学医学院（Washington University School of Medicine）的研究人员进行的一项研究表明，以星形胶质细胞(大脑中的一种炎症细胞)为靶点，可以减少小鼠与 tau 蛋白相关的脑损伤和炎症。

该研究结果近日在线发表在《科学转化医学》(Science Translational Medicine)杂志上，强调了星形胶质细胞在导致 tau 蛋白病的脑损伤方面的关键作用，并为那些具有破坏性和难以治疗的疾病提供了更好的治疗方法。

研究于2022年2月16发表在《Science Translational Medicine》（最新影响因子：17.956）杂志上

神经病学助理教授、资深作者 Gilbert Gallardo 博士说：“大脑炎症正在成为阿尔茨海默病的发展因素，炎症是由大脑中的非神经元细胞驱动的，包括星形胶质细胞。我们的研究强调，发炎的星形胶质细胞有助于 tau 蛋白相关的病理，并表明抑制它们的反应性可能有助于减少大脑炎症和延缓阿尔茨海默病的进展。”

Gilbert Gallardo 博士

Tau 蛋白通常存在于大脑神经元内部，它帮助形成内部支架，赋予神经元形状。然而，当 tau 蛋白纠缠在一起时，它会导致大脑炎症、组织损伤和认知能力下降。Tau 蛋白会在那些携带 tau 蛋白基因突变或经历过大脑攻击的人身上形成缠结，比如反复脑震荡或接触神经毒性化学物质。在阿尔茨海默病中，tau 蛋白缠结形成的时间相对较晚，显然是由早期疾病相关的大脑变化引发的，比如 β-淀粉样蛋白斑块的积累。

在许多神经退行性疾病中，所谓的反应性星形胶质细胞（星形胶质细胞以一种对脑组织造成伤害而不是起到保护作用的方式被激活）在神经元损伤的部位大量存在。在肌萎缩性脊髓侧索硬化症（ALS，一种神经退行性疾病，而非 tau 蛋白病）的早期研究中，Gallardo 和同事们发现了一种星形胶质细胞蛋白，这种蛋白会促使细胞呈现毒性特征，并加剧大脑炎症。Gallardo 怀疑这种被命名为 α2-NKA 的蛋白质也可能在阿尔茨海默病和其他 tau 蛋白病中驱动星形胶质细胞的毒性。

Gallardo、第一作者 Carolyn Mann（当时是Gallardo实验室的一名技术员），以及合著者、精神病学副教授 Celeste Karch 博士获得了编码 α2-NKA 的基因表达水平的数据。他们研究的大脑样本中，有 80 名死于阿尔茨海默病，82 人死于进行性核上性麻痹(PSP)，76 人死于与神经退行性变无关的原因。研究人员发现，与死于其他原因的人相比，α2-NKA 在死于阿尔茨海默病或 PSP 的人体内高度表达，这表明这种蛋白质可能是两种情况下脑损伤的一个因素。

为了进一步研究 α2-NKA 的作用，研究人员让经过基因改造的小鼠在大约 6 个月大的时候就开始出现 tau 蛋白缠结。到 9 个半月大的时候，这些动物的大脑受损、萎缩和发炎，它们已经失去了正常执行日常啮齿动物生活任务的能力，比如筑巢。研究人员发现，和患有牛皮病的人一样，转基因小鼠的大脑中 α2-NKA 水平也有所升高。随着小鼠年龄的增长，炎症和脑损伤的恶化，这一水平继续上升。

地高辛是一种用于治疗心脏疾病的药物，它会干扰 α2-NKA 的活性。研究人员测试了用地高辛治疗小鼠是否可以减少 tau 蛋白缠结、大脑萎缩和炎症，以及行为改变。这种药物起作用了，而且，无论他们把这种化合物给 6 个月以下刚开始出现 tau 蛋白缠结的小鼠，还是给 8 个月大的小鼠，当这些缠结和损伤已经形成时，这种药物都起作用。

在使用药物地高辛(左)治疗时，大脑中的反应性星形胶质细胞(绿色)比未使用药物的小鼠(右)要少

“这里的关键信息是，抑制发炎的星形细胞状态可以阻止疾病的发展，” Mann说，“这很重要，因为阿尔茨海默病和相关 tau 蛋白病的实验疗法主要集中在清除与神经元功能障碍和死亡有关的病理蛋白。但我们的研究提供了证据，表明针对炎症星形胶质细胞和大脑炎症可能是成功治疗这类疾病的关键。”

虽然地高辛已经被美国 FDA 批准用于治疗某些心脏疾病，但它对大脑的影响必须进行更彻底的研究，才能被评估为治疗阿尔茨海默病和相关 tau 蛋白病的潜在疗法，Gallardo 说。

创立于1891年的华盛顿大学医学院

参考文献

Source：Washington University School of Medicine

New strategy reduces brain damage in Alzheimer’s and related disorders, in mice

Reference：

Mann CN, Devi SS, Kersting CT, Bleem AV, Karch CM, Holtzman DM, Gallardo G. Astrocytic alpha2-Na /K ATPase inhibition suppresses astrocyte reactivity and reduces neurodegeneration in a tauopathy mouse model. Science Translational Medicine. Feb. 16, 2022. DOI: 10.1126/scitranslmed.abm4107

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