药物微生物组学机会在哪里？有人说这 3 个方向好！

这是《肠道产业》第 206 篇文章

编者按：

现在越来越多的研究表明了药物和人体微生物组之间有着千丝万缕的关系。随之建立的“药物微生物组学”领域正在慢慢地为我们揭示这其中的奥秘。然而，光揭示这些联系并不够，科学家们还希望利用微生物组对人类的治疗和健康作出贡献。

2020 年是“药物微生物组学”这一术语诞生的第 10 年，那么在这个关键节点上，药物微生物组学会向哪一个方向发展呢？有哪一些方向可能即将实现转化？有哪些挑战是必须马上克服的？

今天，我们特别编译开罗大学药学院微生物学和免疫学系 Ramy K. Aziz 等人撰写的关于药学微生物组学 3 大可实现的挑战一文。希望该文为各位产业人士和读者带来一些启发和帮助。

以下为全文编译：

药物微生物组学诞生十年

2020 年是“药物微生物组学”这个术语（Rizkallah et al., 2010）诞生的第十年，这个术语使百年来人类、药物和微生物之间相互作用的概念具体化。

人类微生物组具有巨大的代谢潜能，其代谢能力超过了人体自身的代谢能力，但也扩展了人体的代谢能力，它能够通过影响药物分子的药代动力学和药效学来调控药物治疗。

药物微生物组学，可以简单地定义为药物和微生物组之间相互作用的（系统）研究。更具体地说，它研究了个体内和个体间微生物组的差异如何影响药物的作用、分布、疗效和毒性。

本文探讨的重点是微生物组（即微生物群落）的差异对药物治疗的药代动力学和药效学的影响，而不是药物和单个微生物之间的相互作用（Aziz, 2018）。

尽管药物与微生物的相互作用已经被研究了几十年，但在人类微生物项目（HMP）之前，所有报道的这些相互作用都是分散和不协调的，因为它们来自于这么多年来散布的零星研究。

因此，整合它们将是一个挑战。随着人类微生物组学研究的推进，科学家们开始定义核心微生物组和变异微生物组（肠型、迷走神经型和代谢型），先前分散的研究似乎终于找到了一个合适的研究环境，这是一个令人兴奋的学术研究领域。

当 2010 年“药物微生物组学”这个概念被提出时，很多人可能觉得这听起来像科幻小说，或有“一窥”未来之感。但现在，“药物微生物组学”正成为一个可见可触的现实。

2010 年，我们预测了 2010~2019 这十年里，药物微生物组学三种可能的作用。

我们的预测包括个性化益生菌制剂和噬菌体混合物的使用，而现在这两种微生物都已经开始尝试应用于减轻化疗的副作用或治疗顽固性感染。

我们还提出了会对不同人体组织的耐药基因组（微生物群落的抗生素耐药基因）进行“扫描”或“测绘”，虽然目前耐药基因还不能用于临床，但正在进行大量的研究，可能很快就会进入临床实践（Rizkallah et al., 2010）。

但是，药物微生物组学检测尚未看到曙光，而该问题迫在眉睫。一个非常值得思考的问题是：到 2020 年，是否能够实现常规的微生物组学检测和制定药物微生物组学指南？至少对某些药物实现这一目标？

展望 2020 年，我们强调了药物微生物组学领域的三个可实现的挑战，这些挑战具有转化为研发和临床科学创新的前景。

可实现的挑战一

系统高通量微生物组筛选研究

随着测序技术、计算生物学和机器人技术的显著进步，高通量筛选越来越适用于中型研究实验室，这使得学术研究团队和初创研究团队能够在先导化合物、抗菌剂和候选疫苗系统筛选的研究领域里角逐。

另一个巨大进步的领域是微生物的培养或者说是培养组学（Lagier etal., 2016）。虽然微生物组学研究一开始的时候，绝大多数微生物都无法培养，但在过去十年中，可培养的微生物类群数量至少翻了一番（Lagier et al., 2016）。

关于培养组学的研究，热心肠日报做过解读：

Nature Reviews：一文读懂用于人体菌群研究的培养组学（综述）

  Nature Reviews Microbiology——[34.648]            

① 培养组学使用多种培养条件促进难养菌生长，结合MALDI-TOF质谱和16S rRNA测序等技术，以鉴定细菌等微生物；② 人体肠道中存在约80%的未知细菌，近年来培养组学的应用不仅使可培养的人体细菌增加了上百种，还用于临床的致病菌分离鉴定，发现新的分类单元，减少了宏基因组的未分配OTU；③ 用培养组学获得的菌株可用于体外和动物实验，对于肠道菌群相关疾病的研究必不可少；④ 培养组学还能用于分离潜在的益生菌，是研发细菌疗法的基础。

Culturing the human microbiota and culturomics
2018-06-24, doi: 10.1038/s41579-018-0041-0

【主编评语】近年来培养组学的快速发展，使得可培养的人体细菌增加了几百种，拓展了人们对宿主-细菌关系的认知。Nature Reviews Microbiology近期发表综述，重点讨论了培养组学在人体菌群研究中的应用，值得专业人士关注。（@mildbreeze）

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上述两种技术的交叉，也就是高通量测序以及微生物培养组学技术的组合，使得药物微生物组和毒理微生物组筛选成为现实。

在此前提下，一项杰出的系统性研究出现了。该研究系统性地分析了 76 种/株人类肠道菌对 271 种口服药物的代谢情况 （Zimmermann et al., 2019），开创了药物微生物组学的新阶段。

这一阶段或许会表现为在药物开发的不同阶段（先导化合物的发现、临床前研究阶段、安全性研究，以及上市后调查）增加微生物相关的常规筛查。

关于该药物微生物组学系统性研究，热心肠日报做过解读：

Nature：对肠道菌群药物代谢作用的系统性研究

  Nature——[43.07]        

① 分析76种/株人肠道细菌对271种口服药物的体外代谢，2/3的药物可被至少1株菌代谢，代谢活性与细菌类别和药物结构有关；② 用高通量方法在菌群中系统性鉴定细菌生成的药物特异性代谢物，以及代谢药物的细菌基因产物，确认了30个细菌酶可将20种药物转化为59种代谢物；③ 在小鼠中验证了特定菌和酶可直接而显著地影响特定药物的肠道和系统代谢，代谢药物的细菌基因及其同源基因在人肠道菌群中的丰度可部分解释药物代谢活性的个体差异。

Mapping human microbiome drug metabolism by gut bacteria and their genes
2019-06-03, doi: 10.1038/s41586-019-1291-3

【主编评语】口服药的疗效和副作用可能存在很大的个体差异，越来越多的证据显示肠道菌群在其中扮演重要角色。《Nature》上线来自耶鲁大学医学院Andrew L. Goodman团队的一项最新研究，系统性地分析了76种/株人类肠道菌对271种口服药物的代谢情况，鉴定出参与药物代谢的细菌基因及其产物，并在小鼠模型和人肠道菌群培养物中对部分发现进行了验证，加深了人们对肠道菌群参与药物代谢的分子机制的理解，为靶向菌群的个体化药物干预带来启示。有兴趣的读者不妨搭配着读一下该团队今年2月在Science发表的相关研究（http://www.mr-gut.cn/papers/read/1088767446），相信会有更多收获。（@mildbreeze）

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可实现挑战二

基于噬菌体的精密微生物组工程编辑

虽然噬菌体和噬菌体混合物已经在不同水平上用于生物防治或抗菌治疗，但用噬菌体精确去除微生物群中特定微生物，仍处于早期阶段。

在未来的十年里，我们将看到噬菌体被用来精确地去除引起结直肠癌的微生物，消除会加重化疗药物不良反应的特定微生物，或者作为一种支持疗法与治疗指数低的药物（如地高辛）联用，去除使药物效率低下的细菌如 Cgr 编码的 Eggerthella lenta (Haiseret al., 2013），来提高药物的治疗效果。

（编者注：治疗指数，也称为治疗比例，是要治疗的物质产生治疗效果需要的量相对于会产生毒性分量的比例。）

关于该 Eggerthella lenta 的研究，热心肠日报做过解读：

Science：阴道细菌不同，抗HIV药物的疗效迥异！

  Science——[41.037]            

① 女性阴道菌群通常由卷曲、惰性、加氏或詹氏乳杆菌中的一种占优；② 替诺福韦作为一种预防HIV感染的暴露前药物，通常对男性而非女性有效；③ 在非洲进行的CAPRISA项目中，研究阴道中乳酸菌占优（407人，59.2%）的和阴道加德菌占优（281人，40.8%）的女性；④ 替诺福韦使前者的HIV发病率降低61%，而后者仅降低18%；⑤ 后者阴道黏膜中可检测到的替诺福韦（在目标细胞转为药理活性药物前即被代谢降解）更低，且与阴道加德菌及其他厌氧细菌负相关。

Vaginal bacteria modify HIV tenofovir microbicide efficacy in African women
2017-06-02, doi: 10.1126/science.aai9383

【主编评语】阴道菌群不同，抗HIV药物替诺福韦的预防效果显著不同，菌群之作用，可见一斑。Science的重量级研究和简介一并推荐给大家。（@蓝灿辉 | 热心肠先生）

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就在几个月前，一项出色的研究报告表明，使用噬菌体来选择性地清除粪肠球菌（Enterococcus faecalis），成功地降低了酒精性脂肪肝的死亡率，因为粪肠球菌产生的细胞溶血素会导致酒精性肝炎患者病情恶化（Duan et al., 2019）。

关于该研究热心肠日报做过解读：

Nature：促酒精性肝病关键细菌和毒素被锁定！

  Nature——[43.07]            

① 与健康人或酗酒者相比，酒精性肝炎患者粪便中含有更多的粪肠球菌，约80%的患者携带这种菌；② 30%的酒精性肝炎患者中存在产细胞溶素的粪肠球菌，与疾病严重度和死亡率高度相关；③ 小鼠模型中，酗酒破坏肠道屏障，促进粪肠球菌进入肝脏，产生的细胞溶素可引起肝细胞死亡，加剧酒精诱导的肝脏疾病；④ 从污水中分离出产细胞溶素粪肠球菌菌株特异性的噬菌体，用于治疗定植患者菌群的小鼠，可降低其肝脏细胞溶素水平，显著减轻酒精诱导的肝病。

Bacteriophage targeting of gut bacterium attenuates alcoholic liver disease
2019-11-13, doi: 10.1038/s41586-019-1742-x

【主编评语】酒精性肝炎是一种可威胁生命的疾病，除了进行早期肝移植，目前尚无有效疗法，约75%的严重患者会在90天内死亡。小鼠研究和临床数据分析均显示，肠道菌群与酒精性肝病相关，但菌群中的“元凶”仍需确认。来自加州大学圣地亚哥分校Bernd Schnabl团队的研究，按照“相关性-因果性-干预治疗”三步走的思路，首先鉴定出粪肠球菌产生的细胞溶素（一种可导致细胞裂解的细菌外毒素），可作为酒精性肝炎不良预后的菌群标志物，之后通过小鼠的细菌定植和人源化菌群移植试验，明确了产细胞溶素的粪肠球菌在酒精性肝炎发生发展中的作用，并进一步表明靶向这种细菌的噬菌体疗法，可明显减轻酒精诱导的小鼠肝病，为治疗酒精性肝病提供了具有可行性的新疗法。（@mildbreeze）

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我们认为这是未来十年利用噬菌体进行微生物组编辑/重组的前瞻性研究。

我们预测微生物组编辑领域会大规模扩张，不仅在群落组成层面，即调节微生物组，还可能通过编辑微生物组里的特定微生物的核心和辅助基因组来调节微生物组。

这种亚基因组水平的编辑可以通过 RNA 干扰（某种微生物基因治疗）或使用 CRISPR-CAS 系统对微生物组进行更高精度的编辑，例如，通过移除特定的基因位点、基因组岛或插入所需的基因。

可实现挑战三

临床药物微生物组学

我们认为临床药物微生物组学研究是一项迫在眉睫但未做的措施，特别是对于一些药物，它们的药物-微生物组相互作用已被明确发现，例如，地高辛（Haiser et al., 2013）、伊立替康（Lin et al., 2014）、替诺福韦（Klatt et al., 2017）和对乙酰氨基酚（Clayton et al., 2009）。

（关于药物-微生物组互作更多信息，推荐阅读：新药开发，老药新用，现在开始难离肠道菌群！）

此外，我们预估药物微生物组学和药物基因组学检测将继续扩展，并且其临床指南将会涵盖主要类别的药物。

我们相信，这一扩展将标志着精准医学史上的一个关键转折点。

结论

我们预计，在下一个十年，也就是 HMP 的第二阶段——旨在从鉴定到整合再到干预的阶段，将见证干预措施（例如，微生物组编辑）与临床实践（例如，微生物组检测）并施，这些措施将被大量的药物微生物组学筛选所指导，我们也认为这些措施将很快成为药物发现和药物警戒方案中的常规步骤。

我们提出的三个挑战将有助于将药物微生物组学的新生领域从基础研究转化到家庭医疗、临床研究和药物创新中。在系统科学创新的生态系统中，将药物微生物组学转化为常规医疗保健应用是可实现的，并且价值上百万美元。

参考文献：

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1.Aziz RK. (2018). Interview with Prof. RamyK. Aziz, Cairo University. The dawn of pharmacomicrobiomics. OMICS 22, 295–297.2.Clayton TA, Baker D, Lindon JC, Everett JR,and Nicholson JK. (2009). Pharmacometabonomic identification of a significanthost-microbiome metabolic interaction affecting human drug metabolism. ProcNatl Acad Sci USA 106, 14728–14733.3.Duan Y, Llorente C, Lang S, et al. (2019).Bacteriophage targeting of gut bacterium attenuates alcoholic liver disease.Nature 575, 505–511.4.Haiser HJ, Gootenberg DB, Chatman K,Sirasani G, Balskus EP, and Turnbaugh PJ. (2013). Predicting and manipulatingcardiac drug inactivation by the human gut bacterium5.Eggerthella lenta. Science 341, 295–298.Klatt NR, Cheu R, Birse K, et al. (2017). Vaginal bacteria modify HIV tenofovirmicrobicide efficacy in African women. Science 356, 938–945.6.Lagier JC, Khelaifia S, Alou MT, et al.(2016). Culture of previously uncultured members of the human gut microbiota byculturomics. Nat Microbiol 1, 16203.7.Lin XB, Farhangfar A, Valcheva R, et al.(2014). The role of intestinal microbiota in development of irinotecan toxicityand in toxicity reduction through dietary fibres in rats. PLoS One 9, e83644.8.Rizkallah MR, Saad R, and Aziz RK. (2010).The Human Microbiome Project, personalized medicine and the birth ofpharmacomicrobiomics. Curr Pharmacogenomics Person Med 8, 182–193.9.Zimmermann M, Zimmermann-Kogadeeva M,Wegmann R, and Goodman AL. (2019). Mapping human microbiome drug metabolism by gutbacteria and their genes. Nature 570, 462–467.

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原文链接：https://doi.org/10.1089/omi.2019.0205

作者｜Ramy K. Aziz 等人

编译｜赵婧

审校｜617

编辑｜崔心伟