在微生物组研究快速发展的背景之下，益生菌行业蓬勃发展。那么，微生物组与人体健康和疾病之间究竟有什么关系？消费者对益生菌的认识有什么改变？发酵食品与益生菌之间有什关系？益生菌的下一个热点会在哪里？今天，我们特别编译达能北美公司科学事务副总裁 Miguel Freitas 博士的采访报道。Freitas 博士曾帮助达能将多种益生菌菌株转化为商业化产品。希望本文能够为相关的产业人士和诸位读者带来一些启发和帮助。Q1: “健康的肠道微生物组”是什么样的？“不健康”的微生物组是健康状况不佳的推论，还是对某些健康状况直接负责？如果后者是真的，那么我们可以通过调节肠道细菌在多大程度上解决这些健康问题？达能北美科学事务副总裁 Miguel Freitas 博士：我们对健康与构成人体的数十亿种微生物之间的关系的理解正在迅速增长，达能旗下的 Activa 品牌最近资助了罗格斯大学的一项开创性的前瞻队列研究，以探究微生物菌群的不同是否可以解释人们对 COVID-19 的反应不同。我们知道，特定的“有益菌株”可以发挥益处，例如，用于 Activia 酸奶的 Bifidobacterium animalis lactis DN-173010/CNCM I-2494 可以帮助维持肠道健康。对个别的益生菌菌株的研究也显示，在特异性皮炎、儿科急性感染性腹泻、抗生素导致的相关腹泻、肠易激综合征、内脏脂肪减少甚至低密度脂蛋白胆固醇降低方面，益生菌都可以发挥很好的益生效果。越来越多的研究显示，益生菌在儿童口腔护理、维持肝脏健康、防治细菌性阴道病和尿路感染方面有重要的应用前景。Q2：您如何看待微生物与疾病和健康之间的相关性与因果性？Freitas 博士：在这一方面，还有很多未知存在。虽然我从事益生菌相关研究已经 20 余年，但是究竟是细菌种群的多样性，还是某些关键基因的缺失/存在构成了“健康”的肠道？这些都是目前未知的。我认为今天我们没有确切的答案，不过这可能是两者共同作用的结果，不仅具有多样性，还存在着很多有益细菌。你看 Gupta 等人在《自然通讯》杂志上最近一项研究（2020 年 9 月发表），即通过分析粪便样本中的细菌，可以非常准确地预测人类的健康状况，所以，他们也可以通过大数据分析得知哪些细菌在健康人的个体中更为普遍、丰度更高。
Nature子刊：或可预测健康状态的肠道菌群健康指数
Nature Communications ——[IF:12.121]
① 纳入多个国家和人群的34项研究的4347个人粪便宏基因组构建meta数据集，合并为健康组和不健康组（含12种疾病）；② 鉴定出50个与健康状态相关的特征物种，基于这些物种构建肠道微生物组健康指数（GMHI），可用于评估个体患病的可能性；③ 在meta数据集中测试，GMHI比其它生态学指数（Shannon多样性指数、物种丰富度等）能更好的区分健康和疾病；④ 在另外9项研究的679个样本中，GMHI区分健康和疾病个体的准确性达到73.7%。
A predictive index for health status using species-level gut microbiome profiling
2020-09-15, doi: 10.1038/s41467-020-18476-8
【主编评语】用肠道菌群作为标志物进行疾病检测，是菌群转化研究的热点之一。Nature Communications发表一项来自美国梅奥诊所的新研究，基于对4000多个人粪便宏基因组的整合分析和数学建模，构建了一个可用于独立预测健康状态的肠道菌群健康指数。这项研究进一步拓展了人们对于“健康的肠道菌群”的认知，或有转化应用潜力。（@mildbreeze）
目前，在健康微生物组中比较突出的 8 种细菌中，有 4 种是双歧杆菌，这是在婴儿肠道中首先定殖的细菌。话虽如此，但当前大部分研究都没有探究因果关系机制，所以，当研究纳入的数据样本较少的时候，这些数据是不太精确的。Freitas 博士：关于我们能否通过调节肠道细菌来减轻甚至扭转肥胖和其他的代谢紊乱，我们仍在探究。2006 年发表的一项令人激动的动物研究1指出，如果将肥胖鼠和瘦的小鼠的肠道微生物菌群转移至无菌老鼠体内，然后用完全相同的饮食喂养，结果表明，含有“肥胖”肠道菌群的小鼠体内脂肪显著增加，这表明肠道菌群可能直接影响人体的组成和体重。2013 年又一项研究继续表明2，从病态肥胖的人类肠道中分离出的可产生内毒素的肠杆菌可以诱发高脂饮食无菌鼠产生肥胖和胰岛素抗性。这再次暗示了肠道细菌在肥胖中的因果关系。与此同时，其他研究表明3，甚至可以通过移植瘦的人体肠道菌群来恢复代谢综合征患者对胰岛素的敏感性。然而，最近关于移植健康消瘦供体的粪便的研究表明4，粪菌移植改变肠道菌群并改善肥胖患者代谢状况的能力还没有定论，还需要做更多的研究，以便更好地了解菌群中不同种类的细菌是如何影响体重的增加，并确定长期控制体重的最佳饮食方案。我们正在学习的一件事是，短期研究是一回事，一些干预措施是否真的在较长时间内有效是另一回事。微生物具有相当的弹性，我们把一个人的粪菌转移至另一个人，但是过一定时间后，受体的肠道菌群又会恢复到原有的状态。Q4：对于剖腹产、配方喂养、抗生素使用和西方饮食等因素的影响，我们了解什么？这些因素会影响我们的微生物菌群以及随后的健康生活吗？Freitas 博士：有些因素实际上可能会影响我们的一生，但有些却没有。我们每个人都有自己独特的微生物组，它就像指纹，西方饮食、抗生素使用，甚至只是压力事件或睡眠不足都与微生物组的变化有关，某些临时效应可以通过饮食干预来消除，例如，如果你使用了抗生素，你可以通过服用益生菌来进行恢复。微生物群具有相当的弹性，它会发生暂时的波动，但也可以被纠正，问题是，我们的现代生活方式是一种持续的干扰，因此我们需要一种可以维持肠道菌群平衡的饮食方式，比如大量的高纤维水果和蔬菜、发酵食品或者后生元，当然我们不一定要直接进食活的细菌。至于新生产品后生元（微生物的代谢产物）是一个值得期待的产品。实际上，早在 2001 年我的博士期间，我就试图理解益生菌如何影响肠道的防御系统，我的假设是，它并不一定是细菌本身，而是它产生的益生物质在影响免疫细胞的功能，所以 20 年前，后生元的概念已经在我脑海里了!Freitas 博士：当谈到消费频率时，如果你只吃几个星期，有益细菌不会永远定殖肠道。通常来说，益生菌不会永久定殖消化系统。因此有些人认为，这证明益生菌“不起作用”，然而，这就像是在说维生素不起作用——你摄入维生素 C 两个星期，却期望终生不患有坏血病。无论是维生素、富纤维的饮食，还是益生菌，我们都有理由认为，为了获得最佳健康，应该在整个生命旅程中定期食用它们。Freitas 博士：我们在关键的早期发育窗口接触某些类型的有益细菌似乎对免疫系统的发展至关重要。免疫系统的早期教育是通过细菌完成。例如，生物进化论已经谈到了婴儿体内婴儿双歧杆菌（Bifidobacterium infanti）的“代际损失”，可能与多种因素相关，包括配方喂养、剖腹产和抗生素使用。虽然目前只是相关性，不是因果关系，但我们知道，B.infantis 含量低的婴儿在肠道中更易出现致病菌的聚集，并在成长中更有可能出现过敏和自身免疫状况。而且我们确实知道，通过剖腹产出生的孩子在以后的生活中过敏和哮喘的发病率较高，而这并不一定能被纠正（因为免疫系统在其婴儿期已经建立）。此外，我们对创造更卫生环境的痴迷削弱了我们的免疫系统，这得到了多项研究的支持，包括 2015 年瑞典的一项研究5，该研究显示，使用手洗碗的家庭儿童过敏症比使用洗碗机的家庭的儿童更低，而后者创造了一个更无菌的环境。
Freitas 博士：当谈到消费者对益生菌和肠道细菌的理解时，肯定有进步。我于 2004 年移居美国，很快我意识到，美国人对益生菌的好处的理解是极其有限，甚至在医生群体中也是这样。我认为这是因为美国整个专注于创造一个无菌的环境，但 2006 年达能在美国推出 Activia 以来，它在一定程度上改变了人们的心态。虽然 COVID-19 无疑加速了消费者对益生菌、对肠道健康和免疫的兴趣，但是在过去十年中，人们的认识一直在稳步增长。我相信益生菌消费者有两种主要类型：益生菌追求者，他们阅读标签并理解并非所有的益生菌都是一样的；还有一种类型是只为了健康而寻找具有特殊益处的‘益生菌’的人。Freitas 博士：虽然美国消费者普遍知道益生菌是活的微生物，但是他们不一定明白并非所有发酵食品（康普茶、酸菜、泡菜）都含有益生菌。益生菌的益生机制是菌株特异性的。如果你看到产品正面具有“益生菌”的通用标签，但当你翻过包装，其中的具体菌株却没有列出，这就给出了一个危险信号，即许多发酵食品可能含有活的微生物，但这些产品中的微生物通常还没有进行过深入的研究。如果标签已经列出了菌株，那么消费者就可以对这些菌株进行研究，看看这些菌株是否得到临床研究的支持。Q9：什么是活的和活跃的培养物？它们和益生菌有什么区别？Freitas 博士：例如，在酸奶上，虽然一些消费者认为“活的和活跃的培养物（Live and active cultures）”意味着益生菌，但通常来说，它只是意味着产品在生产时含有一定量的乳酸杆菌和链球菌（可以将牛奶变成酸奶的物质，根据美国国家酸奶协会，这些培养物也必须在保质期结束时“保持活性”）。这些培养物的一个明显好处是，它们可以分解乳糖，从而改善乳糖不耐受者对乳制品的消化问题，这在技术上可以被认为是一种“益生菌”效应。这是一个非常特别的好处，但是它与免疫系统无关。Freitas 博士：说到我个人的兴趣，我最近观察到抗抑郁药经常用于治疗消化系统疾病，如肠易激综合征（IBS），这突出了肠道和大脑之间的关系。我对肠道与情绪的联系非常感兴趣，也对微生物组对大脑和情绪的影响感兴趣。Activia 是几年前这项研究的先驱，我们做了一项研究首次表明6，益生菌会影响大脑中细胞之间的某些通信。虽然这项研究并没有使我们能够提出一个主张或有明确指向性的好处，但我们仍然对肠道-大脑的连接非常感兴趣。我关注了很多这类研究。另一个我觉得很有前景的领域是基于对个体消费者微生物组的分析（通过从粪便样本中获得的数据）提出个性化营养建议。这是一个令人兴奋的领域。目前已经有大量的公司可以提供分析粪便样本的微生物组测序服务。达能最近正在与加州大学圣地亚哥分校合作，实施“The Human Diets & Microbiome Initiative”项目，即从 1000 名英国和美国居民获得粪便样本（以及饮食和生活方式问卷），以探究健康和微生物之间的关系。目前该项目正处于绘制肠道微生物图谱的第一阶段。这些样本正在使用最新的测序技术——鸟枪法进行测序，这使科学家能够全面分析肠道微生物组中所有微生物的基因，并更好地评估细菌多样性并检测肠道中微生物的丰度。而且鸟枪法还将使研究人员能够研究难以或不可培养的微生物。为了更好地了解健康和我们的肠道微生物群之间的关系，我们未来应该要实现具有高度针对性的个性化饮食干预。你可以选择益生菌（或采取其他个性化饮食建议），以解决您的特定不平衡或缺陷。（滑动下文查看）
1. Turnbaugh, P., Ley, R., Mahowald, M. et al. An obesity-associated gut microbiome with increased capacity for energy harvest. Nature 444, 1027–1031 (2006).
2. Fei N, Zhao L. An opportunistic pathogen isolated from the gut of an obese human causes obesity in germfree mice. ISME J. 2013 Apr;7(4):880-4.
3. Vrieze A, Van Nood E, Holleman F, Salojärvi J, Kootte RS, Bartelsman JF, Dallinga-Thie GM, Ackermans MT, Serlie MJ, Oozeer R, Derrien M, Druesne A, Van Hylckama Vlieg JE, Bloks VW, Groen AK, Heilig HG, Zoetendal EG, Stroes ES, de Vos WM, Hoekstra JB, Nieuwdorp M. Transfer of intestinal microbiota from lean donors increases insulin sensitivity in individuals with metabolic syndrome. Gastroenterology. 2012 Oct;143(4):913-6.e7. doi: 10.1053/j.gastro.2012.06.031. Epub 2012 Jun 20. Erratum in: Gastroenterology. 2013 Jan;144(1):250.
4. Yu E W, Gao L, Stastka P, et al. Fecal microbiota transplantation for the improvement of metabolism in obesity: The FMT-TRIM double-blind placebo-controlled pilot trial[J]. PLoS medicine, 2020, 17(3): e1003051.
5. Hesselmar B, Hicke-Roberts A, Wennergren G. Allergy in children in hand versus machine dishwashing. Pediatrics. 2015 Mar;135(3):e590-7. doi: 10.1542/peds.2014-2968.
6. Tillisch K, Labus J, Kilpatrick L, Jiang Z, Stains J, Ebrat B, Guyonnet D, Legrain-Raspaud S, Trotin B, Naliboff B, Mayer EA. Consumption of fermented milk product with probiotic modulates brain activity. Gastroenterology. 2013 Jun;144(7):1394-401, 1401.e1-4. doi: 10.1053/j.gastro.2013.02.043. Epub 2013 Mar 6.
原文链接：https://www.foodnavigator-usa.com/Article/2020/12/13/What-does-a-healthy-gut-microbiome-look-like-In-conversation-with-Danone-VP-Dr-Miguel-Freitas