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肿瘤暗藏微生物，它们是好是坏？
今天，我们共同关注肿瘤微生物组。希望本文能够为相关的产业人士和诸位读者带来一些启发和帮助。
肿瘤内部暗藏玄机
人体为微生物的生存和繁衍提供了栖息地。我们的肠道、口腔、鼻子和皮肤中存在各种各样的微生物群落，这些微生物对我们的健康既有好处，也有坏处。令人意想不到的是，科学家们在肿瘤中也发现了微生物。
人们通常认为癌症是患者自身细胞发生异常、不受控制地增殖所形成的肿块。实际上，肿瘤由多种不同类型的细胞组成，这也是癌症如此难以治疗的原因之一——人们很难在不伤害健康组织的情况下靶向清除肿瘤细胞。
不仅如此，肿瘤还是细菌和真菌的宿主。有些微生物在肿瘤周围的环境中生存，有些则定殖在肿瘤细胞内部。
人们尚不清楚这些微生物对肿瘤的作用。目前，科学家们正在探究这些与肿瘤相关的微生物究竟是癌症发展的帮凶，还是不幸被肿瘤困住的旁观者。揭开这些谜题或许可以为癌症治疗及预防提供新策略。
2017年，以色列魏茨曼科学研究所的癌症生物学家Ravid Straussman及其团队发表的一项研究表明，人类胰腺癌组织中的一些细菌可以使一种常用的化疗药物失效，从而保护肿瘤细胞。
具体来说，他们发现一类名为γ变形菌的细菌可以分解化疗药吉西他滨。这种药物可用于治疗多种癌症，包括膀胱癌、乳腺癌和胰腺癌。γ变形菌的分解作用加剧了肿瘤抗药性。当研究小组给患有结肠癌的小鼠注射这种细菌时，小鼠的肿瘤组织对这种药物产生了抗药性；但当研究人员给小鼠同时施加化疗药和抗生素时，肿瘤组织的抗药性明显降低。
2019年，日本东北大学研究小组发表了一项针对癌症晚期患者的回顾性研究。其中一些患者接受了化疗，另一些患者在化疗之外还接受抗生素治疗，以预防或治疗感染。他们发现，服用了抗生素的患者化疗预后更好。虽然这项研究没有检查患者癌组织中的细菌含量，但研究人员推测，抗生素可能消除了与肿瘤相关的细菌，而这些细菌可能会干扰癌症治疗。
这些研究表明肿瘤内部可能暗藏玄机。
Straussman及其团队希望在这些研究的基础上，对一线治疗失败的胰腺癌患者进行临床试验。他们计划让患者服用吉西他滨的同时服用一种能对抗γ变形菌的抗生素，以确定抗生素能否改善化疗预后。
但是，除了能帮助肿瘤抵抗化疗药物，细菌可能对癌症来说还有其他作用。
肿瘤微生物是好是坏
2020年，Straussman团队研究了1500多个人类肿瘤样本，涵盖7种癌症，包括乳腺癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌、黑色素瘤、骨癌和脑癌。他们发现各种肿瘤都受到细菌的侵袭，这些细菌生存在癌细胞和一些免疫细胞内部。不同的肿瘤类型含有不同的细菌群落。
“这些细菌适应了特定的肿瘤微环境，”Straussman说，“在肺癌中，我们发现吸烟的人体内有更多可降解尼古丁的细菌，尼古丁是吸烟产生的代谢物。在骨癌中，我们发现细菌会代谢羟脯氨酸，羟脯氨酸是骨肿瘤中富集的代谢物。”
目前，尚不清楚细菌能否通过抑制癌细胞使患者获益。
在某些类型的乳腺癌中，发现有细菌可以降解砷酸盐，砷酸盐是一种会增加乳腺癌风险的致癌物。还有细菌可以产生一种叫做分支硫醇的化学物质，分支硫醇有助于降低活性氧分子的水平，而活性氧分子会破坏DNA。
然而，越来越多的证据表明，在某些情况下，定殖在肿瘤中的细菌可能会使癌症恶化。
“越来越多的论文表明细菌可能发挥了致癌作用，” Straussman补充道，“与致癌相关的细菌可能会影响免疫系统狙击癌细胞的能力。我们只知其表，要研究肿瘤内的细菌对癌症病程的影响，还有很多工作要做。”
不过，目前已经有了一些线索。2022年中国科学家蔡尚及其团队的一项研究表明，乳腺肿瘤中的某些细菌可能会促使癌细胞扩散到身体其他部位。研究人员在小鼠的乳腺癌细胞中发现了细菌。这些癌细胞会脱离原发肿瘤，随血液循环移动到身体的其他部位，然后那里生长或进一步转移。有些肿瘤细胞在血液中四处乱窜时，并会在压力的作用下分裂。
研究人员发现，肿瘤细胞内的微生物似乎可以帮助它们在转移的过程中顶住压力。微生物可能通过重整肿瘤细胞内部的支持结构（细胞骨架）使肿瘤细胞更加健壮。当科学家们清除了小鼠肿瘤中的细菌时，肿瘤似乎丧失了转移能力，尽管原发性乳腺癌组织还在继续生长。
瑞士实验癌症研究所（Swiss Institute for Experimental Cancer Research）的肿瘤学家Douglas Hanahan是Hallmarks of Cancer：New Dimensions一书的作者。“越来越多的证据表明，肠道、皮肤和其他粘膜器官以及肿瘤中的特定微生物可能会促进肿瘤发展，也可能对肿瘤有拮抗作用。”Hanahan说。然而，人们对于微生物与肿瘤的关系还是一头雾水，“情况十分复杂，虽然有一些线索，但还不能确切地知道谁（指微生物）在做什么（指影响肿瘤的机制）。”
具核梭杆菌
这种细菌一旦进入肿瘤环境，就会削弱免疫系统杀死癌细胞的能力，加速肿瘤的生长和扩散。自然杀伤细胞和T细胞是人体免疫系统防御肿瘤的关键武器。具核梭杆菌产生的一种蛋白质可与这两种免疫细胞表面的一种分子结合。这种结合会抑制免疫细胞破坏癌细胞的能力。具核梭杆菌还部署了一个分子“军火库”，帮助癌细胞抵抗化疗。
此外，在人类乳腺癌样本中也发现了具核梭杆菌的DNA，表明该细菌也会影响其他身体部位的肿瘤。在一项研究中，科研人员将具核梭杆菌注入患有乳腺癌的小鼠体内，发现其加速了肿瘤的进展和转移。给小鼠注射抗生素可以防止这种情况。
将抗生素纳入癌症治疗似乎会起到一定作用，但事情并没有那么简单。Hanahan说，我们体内的许多微生物是中性的，甚至是有益的，所以强力的抗生素治疗可能弊大于利。因此，研究人员必须尝试解析肿瘤微生物群。
例如，治疗结直肠癌的主要化疗药物——5-氟尿嘧啶似乎能抑制具核梭杆菌的生长。然而，肠道中常见的某些大肠杆菌会使这种药物失去活性。
美国西雅图Fred Hutchinson癌症中心的癌症微生物学家Susan Bullman及其团队通过细胞培养发现，失活的5-氟尿嘧啶不再抑制癌症，也不再阻止具核梭杆菌的生长。Bullman及其同事们推测，对5-氟尿嘧啶治疗没有反应的患者可能携带了使该药物失活的细菌。这些细菌可能为具核梭杆菌的繁殖创造了机会，导致患者病情恶化。
加州大学圣地亚哥分校的科研团队开发了一种肿瘤微生物DNA鉴定技术。利用这种技术，人们发现至少33种癌症有特定的细菌群落。研究人员相信，通过鉴定血液中肿瘤微生物的DNA，这项技术可以成为癌症诊断的新方法。
开发这项技术的团队曾在2022年与Straussman团队合作，揭示了癌症组织中存在真菌。他们在35种癌症中发现了真菌，其物种组成各异。
“我们发现细菌较多的肿瘤含有较多真菌，而细菌较少的肿瘤则含有较少真菌，” Straussman说。“我们猜测一些肿瘤对微生物生存的限制更严格，而另一些则更宽松。”
与细菌类似，有真菌似乎可以操纵免疫系统，使肿瘤获益。人们发现一种名为球形马拉色菌的真菌能促进胰腺癌的发展。Straussman及同事们在乳腺癌患者中也发现了这种真菌，这些患者的总体生存期往往较短。另外有研究指出，胰腺癌中的一些真菌会拦截部分免疫系统，从而促进肿瘤生长。
康奈尔大学的微生物学家Iliyan Iliev及其团队在2022年的一项研究表明，在富含念珠菌的胃癌组织中，促炎基因的表达水平升高；而且富含念珠菌DNA的结肠肿瘤发生转移的可能性更大。Iliev说，“这可能是因为念珠菌破坏了肠道上皮屏障（肠道内壁细胞）。”
尽管有这么多研究进展，关于肿瘤与肿瘤微生物之间的关系仍存在许多问题。微生物究竟是肿瘤发展的幕后推手，还是投机取巧的旁观者？当赖以生存的家园（人体组织）发生癌变时，它们是否会为了保护自己的家园而对抗药物及免疫系统？我们能否利用肿瘤微生物来对抗癌症？
未来，靶向肿瘤微生物可能会和靶向癌细胞一样重要，进而衍生出癌症早期诊断及治疗的新方法。不过，这项工作才刚刚开始。
原文链接：https://www.bbc.com/future/article/20230704-the-mystery-of-microbes-that-live-inside-tumours
作者｜Roberta Angheleanu编译｜Lexi审校｜617编辑｜笑咲一笑云尽咲