厉害了！“粪菌移植”可显著缓解癌症免疫治疗并发症，仅2个病例便登上Nature Medicine

便便也可以用来治病救人！国内外多个研究机构利用健康人的便便，在难治性消化道疾病治疗中取得了喜人的成绩，科学家的奇思妙想让便便成为了可以治病救人的“良药”。那便便遇上热门的免疫治疗又会擦出怎样的火花？

2018年11月12日，Nature Medicine发表了一份病例报告，2名癌症患者在接受粪菌移植后，由免疫治疗引起的结肠炎得到显著缓解。该研究初步数据分析表明，利用健康肠道微生物可以消除免疫检查点抑制剂治疗引起的结肠炎，重建患者的肠道菌群，并相对增加结肠粘膜中调节性T细胞的比例。该研究是人们首次证明粪菌移植对免疫治疗相关并发症有着良好的治疗效果。

对于免疫检查点抑制剂大家并不陌生，最常见的免疫检查点抑制剂就是CTLA-4抑制剂和PD-1/PD-L1抑制剂，大家熟知的O药、K药就是PD-1抑制剂。这两种免疫检查点抑制剂已被美国FDA和我国药监局正式批准上市，用于治疗晚期肿瘤，如黑素瘤、肺癌和结直肠癌等。免疫检查点抑制剂是通过调节、激发癌症患者自身的免疫功能消灭肿瘤，与传统癌症治疗药物相比，这种治疗方法已经大幅降低了毒副作用，也能显著延长患者的生命。但不可避免的是，免疫检查点抑制剂也会损害患者的免疫系统，导致结肠炎、皮疹和肝脏炎症等并发症。对于很多癌症免疫疗法来说，免疫治疗产生的严重副作用往往限制了其推广使用。

目前，对接受免疫治疗发生结肠炎的癌症患者，临床上多采用免疫抑制类固醇进行治疗，如果不起作用就会尝试使用其他非甾体类药物来帮助抑制免疫系统。但事实上，约有一半出现结肠炎的癌症患者对最初的类固醇治疗没有反应。为了患者的安全，临床医生经常不得不停止免疫治疗，因为治疗炎症使用的免疫抑制剂可能会抵消检查点抑制剂的作用。

Nature Medicine报道的这项最新研究强调了粪菌移植在治疗癌症免疫治疗副作用方面的巨大潜力。随着科学技术的发展，作为一种历史悠久且可以重建肠道菌群的治疗方法，粪菌移植逐渐受到临床的关注。此前，从健康供体转移粪菌微生物是预防和清除艰难梭菌感染的有效方法。美国德克萨斯大学安德森癌症中心内科主任Yinghong Wang教授曾为很多艰难梭菌感染患者做过粪菌移植治疗，她希望粪菌移植能够成为安全的、不抑制免疫系统的结肠炎治疗方法，用于治疗免疫治疗引起的此类并发症，替代已有的药物治疗。

Yinghong Wang教授

由Wang教授领导的这项新研究共涉及2名癌症患者，在2017年6月至2018年1月对他们进行了免疫治疗和粪菌移植研究。研究中，2名癌症患者在接受免疫治疗后，都发生了严重结肠炎，并且都对类固醇和免疫抑制剂治疗无反应。其中1名患者患有晚期转移性尿路上皮癌，接受了抗CTLA-4和PD-1抑制剂联合治疗两周后发生结肠炎。在进行粪菌移植后，其结肠炎症状在2周内得到缓解，通过结肠镜检查证实，肠道炎症在一个月内几乎完全恢复。另一名患者患有晚期前列腺癌，接受了CTLA-4抑制剂治疗，进行粪菌移植治疗后，该患者结肠炎得到缓解，但仍有溃疡。因此，研究团队对其进行了第二次粪菌移植治疗，经结肠镜检查也证实其结肠炎几乎完全恢复。

图：通过全结肠镜检查评估结肠粘膜的变化。左图：尿路上皮癌患者相继进行药物治疗和1次粪菌移植的结肠镜检结果；右图：前列腺癌患者相继进行药物治疗和2次粪菌移植的结肠镜检结果。

经进一步检查，2名患者结肠内的效应T细胞减少，抑制免疫系统的调节性T细胞增加，表明肠道炎症已经得到缓解。研究中使用的三份粪菌移植样本均来自同一健康供体，在三个不同的时间点收集。

实际上，粪菌移植的原理很简单，先收集来自健康供体的粪便，处理后收集其中的细菌和其他微生物，并递送至癌症患者的结肠，通过新植入的肠道菌群重建、平衡癌症患者和肠道疾病患者的肠道微生态平衡系统。需要注意的是，粪菌移植治疗除了确保捐赠者没有健康问题，还要评估其肠道菌群是否存在任何可能的病原体。也就是说这种治疗方法对捐赠者的健康（粪便质量）要求比较高，不是谁都可以捐赠粪便的~~

研究中，研究人员还收集了粪菌移植前后癌症患者的粪便样本，并利用基因测序分析了微生物组成。研究发现，2名患者进行粪菌移植前的肠道细菌种类几乎没有重叠，但在粪菌移植之后，两者肠道内与健康结肠相关的肠道微生物都明显增加。因为这一发现仅来自2名患者，因此尚无法从中得出有力的结论，但这一研究思路为后续的相关研究开辟了新方向。

虽然目前仍不清楚一个健康的肠道菌群组成究竟是怎样的，但利用健康供体的肠道微生物有可能实现有益肠道微生物的详细鉴定，并对供体粪菌中的特定菌群含量，以及达到的有益效果进行深入研究。据悉，Wang教授研究团队计划进行一项大型临床试验，研究粪菌移植对免疫检查点抑制剂引起的结肠炎的治疗效果。我们可以预见，未来，粪菌移植将发挥巨大的临床和商业应用价值。但离真正的临床应用还有多远？让我们拭目以待。

参考资料：

1.Fecal microbiota transplantation for refractory immune checkpoint inhibitor-associated colitis

2.Fecal Transplant Heals Colitis Caused by Immunotherapy

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