Nature Medicine文章作者主动撤稿！基因编辑婴儿可能过早死亡研究结论有误

当地时间2019年10月8日，由于忽略基因分型错误，使用错误数据等关键问题，美国加利福尼亚大学伯克利分校的生物学家Rasmus Nielsen及Xinzhu Wei主动撤回一篇发表在Nature Medicine的文章，该文章报道了世界首例基因编辑婴儿健康问题的研究结果。

2019年6月3日，这篇题为“CCR5-∆32 isdeleterious in the homozygous state in humans”的文章发表在Nature Medicine上。（点击链接，查看此前报道）该研究是在基因编辑婴儿事件发生之后进行的，旨在研究CRISPR基因编辑对人类胚胎中CCR5基因突变的影响，该研究共分析了来自UK Biobank数据库40多万人的基因数据。结果显示，携带两个具有HIV抗性CCR5突变拷贝的个体面临着更高的过早死亡风险。由于与基因编辑相关实验有着重要的潜在关联，该研究成果一经发表就引起了人们的极大关注。

令人意外的是，一系列新的研究报道否定了以上研究的结论，且没有发现携带突变的个体过早死亡的证据，这使人们开始重新审视这项研究。通过深入分析，科学家发现关于CCR5的错误研究结论是由数据库中基因突变的识别技术有误引起的。这一结论引发了有关如何更好地评估未来人类胚胎基因编辑安全性问题的新一轮探讨。

 关注基因编辑婴儿健康问题 

2018年11月，贺建奎宣布针对CCR5基因对两个婴儿进行了基因编辑。贺建奎之所以选择靶向CCR5基因，是因为该基因的CCR5-Δ32突变对HIV有抗药性，且似乎没有发现重大的健康相关问题。但他并没有发表支持其研究工作的数据。

已有研究表明，在欧洲血统群体中比较常见的CCR5-Δ32突变可能会带来不利的健康影响，一项小型研究发现，CCR5-Δ32突变携带者比其他人更容易死于流感。为了在更大的数据集中解答这个问题，以更好的了解基因编辑婴儿健康问题，美国加利福尼亚大学伯克利分校的生物学家Rasmus Nielsen及Xinzhu Wei利用UK Biobank数据库进行了研究，该数据库包含来自500,000英国人的基因组和健康数据。

2019年6月，Nielsen和Wei在Nature Medicine联合发表了该研究成果。结果显示，携带2个CCR5-Δ32突变拷贝的个体（估计约占生物样本库参与者的1％）76岁之前的死亡几率比携带1个拷贝或不携带的人更高。他们还发现，数据库中携带2个CCR5-Δ32拷贝的人比预测的要少。Nielsen和Wei认为，这表明携带2个CCR5-Δ32拷贝的个体过早死亡的风险较高。

 研究结果无法复制  

随着该文章的发表，对其研究结论的疑问也不断出现。英国布里斯托大学的流行病学家Sean Harrison试图复制该研究发现。与Wei和Nielsen不同，Harrison并没有使用英国生物样本库中关于CCR5-Δ32携带者的基因数据，而是分析了基因组附近的基因突变。理论上，基因组的相邻部分往往是共同遗传，科学家可以通过分析邻近基因突变来推断目标DNA序列的存在与否。因此，Harrison认为其研究应该得出相同的结果，但并没有得到预期结果。随后，Harrison在推特和博客中介绍了这一发现，并发表了自己的看法。

Harrison的发现激起了哈佛医学院的人口遗传学家David Reich的兴趣。Reich的实验室正在研究CCR5基因。通过与Nielsen合作，Reich团队发现此前的研究方法低估了UK Biobank中携带两个CCR5-Δ32拷贝的人数，因为该研究用于追踪变体的探针不能总是识别目标序列。

对此，Nielsen表示：“这一结果解释了UK Biobank数据库中缺少CCR5-Δ32基因突变携带者的原因。我们的结果是基于错误数据进行的，我有责任向公众公开这一结果。”10月8日，Wei和Nielsen撤回了已发表在Nature Medicine的文章。他强调：“低估携带者数量的问题是其团队研究的特殊基因突变导致的，并不是UK Biobank数据的普遍问题。有些本可以并且应该做的检测，我们没有做到，我们忽略了基因分型错误的事实。”

在文章撤回前不久，另一项相关研究于10月2日以预印本形式发表，进一步证实了Nielsen研究的错误结论。该研究基于冰岛和芬兰近30万人的基因数据进行了分析，并没有发现携带两个CCR5-Δ32拷贝的人比其他人更早死亡的证据。

deCODE Genetics公司负责人KáriStefánson也参与了这项涉及冰岛人群的研究。他表示，Nielsen的研究对于讨论生殖细胞基因编辑的应用并没有什么价值。但UK Biobank的数据资源和冰岛人口的数据可以为未来的工作提供信息，以评估碱基改变的可能影响。

澳大利亚国立大学的遗传学家Gaétan Burgio表示：“这篇撤回文章并没有对基因编辑婴儿的健康状况提供任何见解。此外，基于欧洲人群的额外研究仍然与基因编辑婴儿无关。”

 结 语 

科学发展的过程就是不断发现问题，解决问题的过程。关于基因编辑的应用，尤其是在人类胚胎中的应用一直是热议的焦点。据悉，基因编辑婴儿没有获得与自然发生完全相同的突变，因此相关研究和本次撤回的研究结果并不一定能为其健康风险提供依据。需要注意的是，Wei和Nielsen研究文章的撤回，并不意味着针对CCR5基因进行基因编辑是一个可行的做法。人体中的CCR5基因可能有一些非常有价值的功能，只是目前我们还不知道如何衡量，盲目地进行基因编辑是很不负责的。

参考资料：

1. Geneticists retract study suggesting first CRISPR babies might die early

2. CCR5

3. CCR5-del32 is not deleterious in the homozygous state in humans

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