NSCLC免疫治疗面面观 | 对话周承志教授、谢展鸿教授：免疫标志物在肺癌精准诊疗中的应用和展望
作为一种临床常见的肺癌类型，非小细胞肺癌（NSCLC）约占肺癌总数的85%。多数NSCLC患者就诊时已失去手术治疗的最佳时机，5年生存率很低。近年来，随着肿瘤分子生物学的发展，免疫治疗已成NSCLC的一线治疗方案之一，为患者带来了显著的临床获益。但免疫治疗只对部分NSCLC患者有效，并且存在耐药、超进展以及免疫相关严重不良反应等问题。因此，如何通过有效的生物标志物精准筛选免疫获益人群，已成为当前肿瘤免疫治疗实践中的重大挑战。同时，对免疫治疗相关不良反应进行良好把控及有效管理也是重要的研究方向。
近日，测序中国特邀广州医科大学附属第一医院呼吸与危重症医学科的周承志教授和谢展鸿教授进行专访。采访中，周承志教授和谢展鸿教授分享了NSCLC免疫标志物PD-L1、TMB等在肺癌精准诊疗中的应用和展望，同时就NSCLC免疫治疗及不良反应处理原则进行了解析。
NSCLC免疫治疗标志物
谢展鸿教授介绍到，目前临床用于NSCLC免疫治疗的生物标志物主要是以疗效预测标志物为主，分为正性和负性疗效预测生物标志物。
正性疗效预测生物标志物主要有三个：PD-L1、TMB和MSI-H/dMMR。
PD-L1表达为肿瘤免疫治疗提供了靶点，是目前证据比较充分的免疫治疗标志物。自2019年起，PD-L1的检测就已经得到了国内外指南的一致推荐，但是采用何种抗体和平台进行检测尚未明确。第二个广受关注的免疫标志物是TMB，TMB已被大量的研究和分析证实与多种肿瘤的免疫治疗疗效相关，并得到了国内外多个诊疗指南的推荐。第三个标志物是MSI-H/dMMR，例如在消化道肿瘤中，MSI-H/dMMR常常与高TMB同时出现，但也有一些伴有高TMB的肿瘤，例如黑色素瘤或者肺鳞癌的MSI-H并不常见，因此它是与TMB部分重叠的免疫生物标志物。
与免疫治疗疗效预测负相关的生物标志物有STK11基因突变、PTEN基因缺失、PGFβ上调、β连环蛋白信号通路激活、JAK基因突变以及HLA一类基因表达的缺失或者等位基因的杂合性缺失等。目前，负性疗效预测生物标志物的临床应用证据相对较弱，有待进一步验证。总体来说，尚不存在完美的疗效预测生物标志物。
NSCLC免疫标志物的选择
一个优秀的生物标志物不仅能用于筛选用药获益人群，同时应兼顾预警哪类患者不适用类似药物的治疗，但目前在晚期NSCLC免疫治疗当中，尚无任何一个预测标志物能够“才貌双全”。“TMB和PD-L1两者各自片面的窥见了免疫治疗，却不能完整的描绘出免疫治疗的一个全貌，或许把多个预测因子结合起来才能够真正为我们揭开免疫治疗的神秘面纱，”谢展鸿教授表示。
PD-L1：目前最成熟的免疫治疗标志物
PD-L1是免疫治疗中循证医学证据最多的生物标志物，也是研究最成熟的预测性免疫生物标志物。既往多项研究结果显示，PD-L1的表达水平与免疫治疗疗效呈正相关。在最新研究以及日常临床实践当中，也可以观察到PD-L1的表达与抑制剂治疗反应不一致的结果。这主要是因为免疫环境非常复杂，PD-L1在肿瘤表达的时间、空间方面都具有异质性。同时，PD-L1的检测平台与抗体不同，尚无统一标准，也会导致PD-L1表达与临床疗效的不一致现象发生。
谢展鸿教授强调，对于PD-L1的检测，首先要明确PD-L1检测的临床意义和检测时机，同时检测的步骤、质量控制、结果判读等各个环节均需统一，以提高检测结果的准确性，降低实验室之间的差异，从而实现PD-L1检测的规范化和标准化。虽然预测价值存在局限性，但现阶段对于NSCLC治疗来讲，PD-L1仍然是非常重要和具有参考价值的预测免疫治疗疗效的生物标志物。
TMB：新兴免疫疗效预测生物标志物
TMB是指特定的基因组区域内体细胞非同义突变的个数，可以间接反映肿瘤产生新抗原的能力，预测多种肿瘤免疫治疗的疗效。TMB越高，意味着肿瘤突变产生的新抗原越多，肿瘤浸润的T淋巴细胞越多，抗肿瘤免疫反应越强。近年来，TMB作为预测免疫抑制剂应答的新型的分子标志物，已被写入NCCN指南。但由于TMB算法差异，免疫治疗药物类型多，单药或联合用药方式不同等原因，TMB作为免疫治疗标志物一直饱受争议。2020年4月，FDA优先审批了帕博利珠单抗单药治疗TMB高且既往治疗后疾病进展的实体肿瘤的患者的治疗之后，TMB再度备受关注。
“目前的研究试图从两个角度去验证TMB对肿瘤治疗的长期影响：一个是TMB作为免疫治疗预测生物标志物的作用，另一方面是不同TMB水平患者免疫治疗与常规治疗疗效的对比。”谢展鸿教授谈到，已有多项研究表明，高TMB肿瘤患者免疫应答率更高，无进展生存期（PFS）更长。
一项回顾性分析帕博利珠单抗治疗NSCLC患者的临床数据研究发现，具有更高TMB的患者可获得持续临床获益和PFS的改善，几项大型随机对照三期临床研究也陆续证实了TMB的疗效预测作用。例如，CheckMate-026研究发现，高TMB（TMB≥243个突变/Mb）患者进行纳武利尤单抗治疗比化疗具有明显的PFS提升（中位PFS：9.7个月 vs. 5.8个月），客观反应率ORR为46.8%，对比化疗组的28.3%有明显改善。此外，CheckMate-227研究结果也显示，对于TMB≥10个突变/Mb的NSCLC患者，纳武利尤单抗与伊匹木单抗联合免疫双药治疗比化疗具有PFS的显著延长（7.2个月vs.5.5个月）。
基于TMB在多项研究中的表现，2018年的NCCN指南首次将TMB列为NSCLC患者免疫治疗疗效预测标志物，但TMB并未受到一致认可。CheckMate-227的OS数据表明，TMB无法预测OS的获益。另外，KEYNOTE-021、KEYNOTE-189和KEYNOTE-407这三个研究也发现，TMB与帕博利珠单抗联合化疗的疗效不相关。因此对于TMB能否有效预测NSCLC免疫治疗疗效，在学术界当中仍存在争议。此外，对于TMB的算法和cutoff值，也需进行更深入的讨论和验证。
bTMB：有效克服tTMB检测局限性
在临床治疗中，组织活检是肿瘤诊断的金标准，但组织活检存在较多的局限性。对于部分患者而言，侵入性获取组织活检并不可行；并非所有患者均可获取足够的组织进行分子检测；即使可以进行组织穿刺活检，可能也会因病理诊断和其他检测导致约30%的患者没有足够的组织进行NGS检测；组织样本具有异质性，无法反映肿瘤突变的全景。因此，通过血液进行分子检测和免疫标志物的液体活检应运而生。
通过血液样本检测TMB（bTMB），样本获取更加便捷，且准确性不亚于组织检测。IMpower110研究结果显示，bTMB可以作为一个独立的生物标志物，预测NSCLC患者使用阿替利珠单抗的临床获益。对于血检肿瘤突变负荷高（bTMB≥16）的患者，使用阿替利珠单抗的临床获益显著优于化疗，也证实了bTMB与tTMB是具有相关性的。
NGS技术已经被广泛应用于癌症精准诊疗的今天，对于基因检测的技术要求是非常高的。例如测序深度、测序广度、敏感性、生信算法等方面，在bTMB检测方面的各项技术要求更为突出。
NSCLC临床免疫治疗
随着免疫治疗进入临床，NSCLC治疗进入了一个新的阶段。免疫治疗改变了NSCLC的临床实践，提升了部分患者的PFS，面对多种免疫治疗方案，临床该怎么选择？
周承志教授强调：“免疫治疗人群选择非常重要。如果不存在驱动基因突变，需要关注其免疫相关生物标志物的表达情况。对于免疫表达高的标志物，可以选择单药治疗；对于表达低的患者，则可以考虑联合治疗的方案以增强临床疗效。”
在关注免疫治疗疗效的同时，临床医生也逐渐重视免疫治疗相关不良反应（irAE）的管理。周承志教授表示，对于免疫检查点抑制剂相关毒性管理，要遵循不良反应分级管理的原则。根据不良反应的分级不同采取不同的管理方案。同时，对于重症的不良反应管理，要特别关注“标本兼治”。尤其对于免疫抑制剂致死率比较高的免疫相关性肺炎，要特别注意肺炎的分型：单纯型、混合型和诱导型。再根据分型不同，制定不同的治疗策略，实现个体化的不良反应处理对策。
结 语
采访中，周承志教授和谢展鸿教授表示，身为肿瘤医生的他们，也和众多NSCLC患者一样充满期待。期待更完美的肿瘤免疫生物标志物的优化，配合规范的临床诊疗和不良反应管理，帮助更多患者从个体化免疫治疗中真正获益。
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