NEJM & ASCO | 液体活检指导II期结肠癌患者术后辅助治疗：ctDNA检测阳性患者可获得更大临床获益
结肠癌是常见的发生于结肠部位的消化道恶性肿瘤，发病率占胃肠道肿瘤的第三位。目前，非转移性结肠癌的治疗以外科手术为主，术后医生根据组织病理学分期，对患者进行长达6个月的辅助化疗。虽然辅助化疗对III期结肠癌患者的临床获益已明确，但其对II期患者的有效性仍存在争议。已有数据表明，80%以上的II期结肠癌患者单靠手术就能治愈，涉及辅助化疗的临床试验中并没有观察到明显的总体生存获益。因此，具有高风险临床病理特征的II期结肠癌患者可能更容易从辅助治疗中获益。
近年来，基于循环肿瘤DNA（ctDNA）检测的液体活检技术发展迅速，临床医生能够通过这项技术直接评估患者体内是否存在微小残留病灶。对实体瘤患者（包括II期结肠癌患者）的观察性研究证实，在不进行辅助治疗的情况下，治愈性治疗后如果检测到体内ctDNA含量大于80%，表明患者的复发风险非常高，可以从辅助化疗中受益；对于那些没有检测到ctDNA迹象的患者，则可以避免不必要的过度治疗。但目前为止，这一假设尚未在前瞻性随机临床试验中得到全面验证。
近日，澳大利亚沃尔特与伊丽莎·霍尔医学研究所、彼得麦卡勒姆癌症中心等单位的研究人员在今年的美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上报告了一项应用ctDNA检测的液体活检技术来指导结肠癌术后辅助化疗的临床研究，并被选为年会重磅摘要。同时，该研究还以“Circulating Tumor DNA Analysis Guiding Adjuvant Therapy in Stage II Colon Cancer”为题发表在国际顶尖医学期刊NEJM上。
在这项名为“DYNAMIC”的随机临床试验中，研究团队证实了在II期结肠癌患者的术后护理中，ctDNA指导后续治疗的非劣效性。具体而言，与标准治疗组相比，在ctDNA的指导下辅助化疗的使用几乎减少了一半，并且对平均无复发生存期无影响。这一结论对II期结肠癌患者的术后治疗具有重要意义，能够使部分ctDNA阴性患者在不影响生存的同时还可免去辅助化疗的痛苦，大大提高了患者的生活质量。
文章发表在NEJM
主要研究内容
临床队列患者的特点及随访
在2015年8月10日至2019年8月2日期间，该临床研究共从澳大利亚23个医学中心纳入了459名患者，经筛选后，455例入组患者按2:1的比例随机化分组。其中302名患者接受ctDNA指导管理，153名患者接受标准化治疗。中位随访时间为37个月，两组患者的基线特征基本平衡。
ctDNA指导组的患者均在术后第4、7周进行ctDNA检测，并根据这两次检测的结果来决定是否接受辅助化疗干预。如果ctDNA为阳性，那么患者就要接受氟尿嘧啶单药或含奥沙利铂的联合化疗方案；如果ctDNA为阴性，则不需要接受辅助化疗。在整个研究期间，两组患者的总体化疗比例分别是15%和28%，相较标准化疗组，ctDNA指导组的总体化疗比例显著较低，相对危险度为1.82，这种差异在几乎所有的患者亚组中都被观察到。
图2. 纳入患者按亚组接受辅助化疗。来源：NEJM
ctDNA指导组的临床疗效和ctDNA状态
由上述结果可知，ctDNA指导组的患者化疗比例低，但这种低比例是否会缩短患者最终的生存时间，研究团队对其进行了分析。在研究锁定时，共有43例患者出现癌症复发或死亡事件发生的情况。数据分析表明，与标准辅助化疗相比，ctDNA指导组的治疗具有非劣效性，即两组患者的无疾病复发2年生存率和3年生存率的比例相似。此外，在预先指定的亚组分析中，结果也大致相似。
图3. ctDNA指导组与标准治疗组的疗效比较。来源：NEJM
进一步分析发现，在ctDNA指导组中，246例ctDNA阴性患者中有15例复发或死亡（6%），45例ctDNA阳性患者中有8例复发或死亡（18%），阳性组患者复发或死亡的比例显著高于阴性组，因此ctDNA阳性也被证实是患者预后不良的因素。此外，ctDNA阴性患者的3年无复发生存率为92.5%，阳性患者则为86.4%；ctDNA阴性患者3年内复发的比例为7%，阳性患者3年内复发的比例则高达14%。
图4. ctDNA指导组ctDNA状态与无复发生存率比较分析。来源：NEJM
结 语
范德比尔特-英格拉姆癌症中心研究员Ben Ho Park表示：“II期结肠癌领域确实充满了挑战和困难，谁应该接受辅助化疗以及谁将从辅助化疗中受益一直是充满争议的。DYNAMIC试验真正开始评估了这一点并将其推向临床应用，特别是在避免对临床低风险疾病患者进行化疗以及挑选真正需要辅助化疗的患者方面具有重大意义。”
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