专访袁慧军教授、吴息凤教授：从基因组大数据到人类健康全周期管理

近年来，随着测序技术的飞速发展，人类基因型与表型数据被大量挖掘，使得人类遗传学的目标“确定影响机体功能的DNA变异序列，特别是与人类疾病相关的变异序列”有望实现。同时，基因组学的发展与大数据的多维综合应用，有望成为未来人类健康全周期管理的科技利器。

袁慧军 教授

四川大学华西医院罕见病研究院院长，国家杰出青年基金获得者，中国生物物理学会表型组学分会副会长，中国优生科学协会常务理事，研究领域为耳聋分子遗传学，目前正主持“十万例中国罕见病患者全基因组测序计划”（GSRD-100K^wch）。

吴息凤 教授

浙江大学公共卫生学院院长、医学院附属第二医院副院长、健康医疗大数据国家研究院院长。研究横跨遗传学、健康医疗大数据、流行病学、精准医学等领域。

此次，测序中国有幸邀请到两位专家，就目前我国遗传疾病诊疗现状及体系建设进展给予分享，并为大家深入剖析分子诊断技术在人类健康全周期管理领域的应用价值，以飨读者。

基因大数据助力罕见病精准诊治研究与体系建设 | 袁慧军教授

袁慧军教授采访视频

在童话故事里，他们有着可爱的名字：“不食人间烟火的孩子”、“熊猫宝宝”、“瓷娃娃”……这些看似美丽的名字对应的医学术语，分别是苯丙酮尿症、戈谢病和成骨不全症。公众大多对此陌生，只是对它们的总称——罕见病略有耳闻。

在遗传疾病中，约80%为罕见病。由于罕见，曾少受关注。近年来，由于政策逐渐利好和研究者的深度探索，“罕见病”一次次出现在大众视野，这个曾经少受重视的角落暴露于聚光灯下，让我们也看到了部分为之奋斗的科研医护工作者。

作为世界性难题，罕见病的诊断和治疗是目前人类面临的最大医学挑战之一。目前罕见病的诊断率在全球包括中国在内均不足50%，治疗药物缺口较大，只有不到10%的罕见病患者有药可用，罕见病患者的临床获益极为有限。 

因此，联合多组学数据进行多维分析，推进罕见病诊断及药物研发，成为满足罕见病诊疗需求的有力选择。

测序技术为罕见病精准诊疗带来变革

近年来，测序技术在临床的广泛应用为罕见病诊疗带来了巨大变革。此前，罕见病的诊断主要依靠传统的临床指标或医生的经验判断。由于对罕见病的认知有限，临床诊断中经常存在漏诊、误诊和诊断延误的现象。“罕见病有80%是遗传病，而且患病主体是儿童。分子诊断可以帮我们准确找到罕见病的分子病因，指导出生缺陷防控，指导临床治疗。” 袁慧军教授说道。

遗传性耳聋是罕见病中的一大类，也是我国乃至全球单病种最高发的出生缺陷之一。袁慧军教授一直致力于遗传性耳聋的诊断和治疗。在二十余年的研究中，袁教授团队通过基因测序及分析，首次发现了3个耳聋致病新基因PCDH15、PRPS1和DIABLO等，也积累了较为完善的耳聋致病基因库。

罕见病大数据平台建设，DNBSEQ-T7显优势

袁慧军教授认为，要实现罕见病精准诊治技术的全面提升，需要进行罕见病精准医学研究的体系建设，应该建设百万级罕见病患者的基因变异数据库，建设罕见病研究和服务中心，为罕见病领域的核心问题提供解决方案。

GSRD-100K^wch项目在四川大学华西医院的支持下开展，项目定位“大样本-大数据-转化研究-智慧医疗”为轴心，建立系统化、规模化罕见病研究体系与关键技术平台，建设世界级罕见病临床诊治与研究中心。该项目目标是在五年内建立十万例罕见病患者的全基因组数据库，同时建立两万西部自然人群的参考数据库。基于这些基因大数据联合组学数据，开发罕见病精准诊断和治疗方法，以提升我国罕见病患者的临床综合诊治水平。

袁慧军教授介绍，GSRD-100K^wch项目需要建立五个支撑平台。作为项目的支撑平台之一，国产高通量基因测序平台DNBSEQ-T7在分子诊断领域展现了独特优势。目前华西医院罕见病研究院已经引进3台华大智造DNBSEQ-T7高通量测序仪，每年能够产生2.5万套罕见病的全基因组测序数据。“DNBSEQ-T7平台测序通量高、速度快，测序数据质量理想，且价格成本具有绝对优势。更重要的是，为了支持罕见病事业发展，华大智造在全球第一次把DNBSEQ-T7高深度全基因组测序价格降到百元美金。在有限预算下，我们可以得到更多罕见病患者的基因数据，有力的支持了项目开展，这对整个行业的发展也起到了巨大的推动作用。”袁教授分享道。

罕见病诊疗体系建设，尚需更多专业人士加入

袁慧军教授认为，体系建设是我国罕见病临床诊治能力建设及创新技术发展的核心。作为体系建设的重点——罕见病诊疗医生，目前处于极度紧缺状态。据悉，目前能够完成基因诊断报告解读的临床医生不足10%。基因数据的解读能力建设需要成体系的周期培训，因此罕见病的诊疗体系建设更需要由此志向的专业人士加入。

罕见病研究需要临床和科研紧密合作。目前，华西平台正联合临床医学、医学遗传学、生物信息学、计算和AI跨学科大团队建设，全力构建我国罕见病精准诊疗体系。袁教授对于体系建设的方向非常憧憬：“十年后的华西是什么样子？可能不叫华西医院，而是华西医学中心。”

基于多维队列的数据研究，为人类健康管理增添科技利器 | 吴息凤教授

吴息凤教授采访视频

基因决定了人们出生的样子，但不能控制人生的全部方向。在疾病研究中，大数据的多维综合分析展现了独特优势。

健康大数据研究，挑战与机遇并存

目前，健康医疗大数据的应用转化仍面临诸多挑战。多维度大数据急剧增长，碎片化严重，如何完成数据有效获取，脱离数据孤岛，做到智能共享，完成整合分析，进而实现跨尺度多模态生物信息多组学联合分析，完成数据解读和转化利用，是摆在众多研究面前的一个现实问题。

同时，健康医疗大数据的发展也迎来了新机遇，互联网、移动信息技术的发展、国内基于高通量技术的多组学数据的快速增长、人工智能辅助海量数据深入挖掘分析、区块链技术保障数据安全，这些都为大数据的应用提供了强有力的保障。

吴息凤教授团队旨在”打造超大型高质量前瞻性人群队列高能级公共卫生科创平台，推进基础研究、预防医学、临床医学、转化医学、慢病防控和公共服务，强力支撑疾病防控和健康管理体系建设，引领人民健康福祉不断提升。”

大数据平台的建设并非易事。基于我国庞大的人口基数，健康医疗大数据已经在高速增长，但顶层设计尚未完善。众多信息需要重新梳理和整合，为了保障研究开展的标准化，吴教授团队制定了一系列标准流程。

目前，吴息凤教授团队的大数据平台建设包括三个方面：健康人群队列建设、高危人群队列建设、肿瘤患者队列建设，涉及到人类健康的全周期管理。据了解，吴息凤教授团队开展的众多研究，与人们的生活息息相关。吴息凤教授团队正在运用健康医疗大数据的研究结果，给出更科学、有效的健康生活方式模型。

国产测序利器，助力多维大数据库建立与管理

吴息凤教授强调：“通过多维大数据库的建立和整合，可以推动部分疾病预测的研究进展，多组学的生物基因大数据的加入，可以有效提高模型的预测准确率。”

① 通过GWAS测序，确定肺癌、膀胱癌、肾癌的一系列易感基因，同时联合影像、认知、睡眠、运动、吸烟成瘾性和肥胖的数据进行多维分析，建立“预测-预警-筛查”风险预测模型。② 开展肠道菌群代谢综合症研究，结合临床表型组学、流行病学、基因组学及肠道菌群数据，构建多组学代谢综合症风险预测模型，探索可行的干预措施。③ 完成全外显子基因测序，绘制基因突变图谱，结合多因素分析，发现与结直肠癌发生发展相关的20个突变基因，模型预测准确率达95.3%以上。④ 构建急性放疗毒性个体化临床模型，临床指标队列的预测率为80%。整合进基因信息后，预测率可提高至94%，有效指导临床放疗剂量调整。⑤ 结合人类基因组、转录组信息，构建非小细胞肺癌复发模型，通过评分判断患者复发几率，预测率为63.7%。把分子指标加以整合，预测率可提升至89%。

在吴息凤教授的众多研究成果中，分子诊断技术均占有不可或缺的地位。基于稳固的合作基础，吴息凤教授也对华大智造表达了高度期许：“华大智造是国产生命科技核心工具高端制造商的代表，也是共同努力造福人类生命健康的参与者之一，希望华大智造持续研发创新，再创科技高峰。”

中国有着数量丰富的人类遗传资源，也拥有国际领先的测序技术，期待依托国产高通量测序平台，联合多组学大数据多维队列分析，能够诞生更多有世界影响力的研究成果，助力人类健康全周期管理。

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